一种聚氨基酸高分子材料、制备方法及应用与流程

本发明涉及化学合成，尤其涉及聚氨基酸高分子材料的制备。

背景技术：

1、据报道，大于70%的化学合成药物存在难溶性问题，约40%的新化学实体（newchemical entities, nces）因其难溶性而无法进入临床实验，使其应用受到很大程度的限制。因此，如何提高难溶性药物的溶解度具有十分重要的研究价值和现实意义，是医药行业亟待攻克的难题。

2、传统的提高难溶性药物溶解度的方法分为化学和物理方法。化学方法主要为药物分子的结构改造，如在药物分子中引入亲水基团（羟基、羧基、氨基等），对弱酸或弱碱药物可以通过成盐的方式增加药物水溶性。化学方法存在的主要问题是改变了药物的化学结构，其活性可能发生改变。物理方法包括增溶、助溶、潜溶、包合物、固体分散体、药物共晶等。增溶主要为借助表面活性剂的作用，通过形成胶束增大药物的表观溶解度，其缺点是增溶效果有限，且易受水中离子强度的影响。助溶为依靠助溶剂与难溶性药物形成络合物、复合物等提高药物的水溶性，其增溶效果有限，且不易找到合适的助溶剂。潜溶为利用混合溶剂提高药物的溶解度，往往需要加入有机溶剂，且该体系遇水或体液稀释后溶剂组成改变，导致药物易析出结晶。包合物为将药物分子嵌入另一种物质分子的空腔内，其载药量较低，制备过程时间较长，后期喷雾干燥能耗大，成本较高。固体分散体是将药物以分子、无定型或微晶等形式分散在载体材料中，其提高药物溶解度的效果显著，但存在物理稳定性差的问题，在药物存储过程中易发生药物结晶。基于晶体工程学理论设计的药物共晶作为一种新的策略，能够在不改变药物化学结构的基础上，改善药物的稳定性、溶解度以及生物利用度。药物共晶是药物活性成分（active pharmaceutical ingredient, api）和共晶配体（cocrystal former, ccf）以固定的化学计量比通过非共价键组成的多组分体系。然而，药物共晶体系同样存在共晶配体选择的局限性，共晶在溶液状态下易发生解离，以及规模化生产等问题。

3、近年来，随着药物制剂新技术的发展，采用载药纳米粒和药物纳米晶等制剂技术，在一定程度上解决了难溶性药物吸收差、生物利用度低等问题。然而，由于难溶性药物的理化性质差异，目前针对提高难溶性药物溶解度和生物利用度的高性能药用高分子辅料还比较缺乏，导致需要进行大量的处方筛选适用的药用辅料种类，然而往往优选的药用辅料的增溶效果并不尽如人意。

4、目前，基于聚乙二醇（polyethylene glycol, peg）的高分子辅料在药物制剂中的应用较为广泛，主要分为不同分子量的peg材料和peg嵌段共聚物材料，前者主要作为药物的溶剂或分散载体材料，后者往往是两亲性的嵌段共聚物，对药物（或药物分散于载体材料）起到增溶、稳定、分散等作用。peg材料作为药用辅料具有很多优势，例如可有效提高载药纳米粒的物理分散稳定性，提高纳米粒在体内的长循环时间，较好的生物相容性和安全性，较低的免疫原性等。然而，由于peg材料的广泛使用使得体内或多或少的存在peg抗体（或称为预存peg抗体），导致peg材料作为药用辅料的优势降低，例如加速血液清除现象（accelerated blood clearing, abc）。因此，急需开发peg替代药用高分子辅料，在保留peg材料优点的同时降低其免疫原性等缺陷。聚乙二醇维生素e琥珀酸酯（d-α-tocopherylpolyethylene glycol 1000 succinate, tpgs）是由维生素e和peg1000通过琥珀酸酯键连接，其具有两亲性的结构，具有一定的乳化、增溶和分散载药纳米粒或药物纳米晶的作用，是一种比较常见的peg衍生类高分子辅料。然而，tpgs作为药用辅料具有一些缺点：1）药用辅料一般都是生理惰性的高分子材料，主要起辅助药物成型的作用，然而tpgs具有p-gp抑制等生理活性，可能会改变某些药物的体内行为，产生不可预期的副作用；2）peg材料固有的缺陷，即免疫原性；3）由于peg嵌段长度的固定性，导致其在增溶、乳化、纳米分散等方面的效果有限。

5、因此，亟需开发出一种主要针对难溶性药物增溶、乳化、分散等制剂技术应用的通用型高性能高分子药用辅料。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是，提供一种聚氨基酸高分子材料、制备方法及应用，旨在解决背景技术中存在的现有材料的缺陷问题。

2、本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：

3、本发明的第一方面，本发明提供一种聚氨基酸高分子材料，其化学式如下式所示：

4、，其中，n=10~70。

5、进一步地，所述聚氨基酸高分子材料以肌氨酸为原料，且肌氨酸被配置为聚合度可调，通过调节tpss亲水端肌氨酸的聚合度，可使本发明的聚氨基酸高分子材料满足不同处方工艺的需求。

6、进一步地，所述肌氨酸的聚合度优选为10~70。

7、进一步地，所述聚氨基酸高分子材料的原料包括：n-苯氧羰基肌氨酸（sarnpc）、新戊胺、n,n-二异丙基乙胺（dipea）、丁二酸酐、维生素e（ve）、二环己基碳二亚胺（dcc）和4-二甲氨基吡啶（dmap），在本发明中，所述的原料是指作为反应物直接参与化学反应的物质，原料之间通过化合作用生成新的化合物，其中新戊胺在反应中起到引发剂的作用。

8、进一步地，所述n-苯氧羰基肌氨酸（sarnpc）、n,n-二异丙基乙胺（dipea）、新戊胺、丁二酸酐、维生素e（ve）、二环己基碳二亚胺（dcc）和4-二甲氨基吡啶（dmap），其配比为：（10.0~70.0）:（3.0~8.0）:1.0:（1.0~25.0）:（1.0~2.0）:（1.0~2.0）:（0.05~1.0），按当量比计。

9、作为优选，当量比为：14:5:1:1.5:1.2:1.2:0.5，或25:5:1:1.5:1.2:1.2:0.5。

10、作为优选，所述聚氨基酸高分子材料的辅料包括有机溶剂，所述有机溶剂被配置为辅助聚合反应，在本发明中，所述的辅料和原料是相对而言的，如前所述，原料直接参与化学反应，而辅料则是为化学反应提供可能性、便利性等反应条件的物质，例如溶剂、催化剂等。

11、作为优选，所述有机溶剂选自dmso、dmf、dmac、二氯甲烷、乙醚、甲叔醚、异丙醚中的至少一种，在本发明中，制备化合物整体过程中的不同的步骤可以根据实际条件和反应情况选用不同的有机溶剂，以达到本发明的优化效果。

12、作为优选，所述聚氨基酸高分子材料的合成路线如下：

13、，其中n=10~70。

14、本发明的第二方面，本发明提供一种聚氨基酸高分子材料的制备方法，所述制备方法被配置为制备本发明第一方面所述聚氨基酸高分子材料，其制备过程如下：

15、（1）合成中间体psarns：

16、（1.1）溶解：按本发明第一方面所述的配比取原料n-苯氧羰基肌氨酸（sarnpc）和n,n-二异丙基乙胺（dipea）置于反应容器中，加入有机溶剂，搅拌溶清，得溶解液；

17、（1.2）聚合：按本发明第一方面所述的配比取原料新戊胺加入步骤（1.1）的溶解液中，进行聚合反应；

18、（1.3）酰胺化：按本发明第一方面所述的配比取丁二酸酐溶于有机溶剂后，加入反应体系进行酰胺化反应，得到反应液；

19、（1.4）反应液加入有机溶剂，离心沉降过滤后得到固体中间产物psarns；

20、（2）合成产物tpss：

21、（2.1）合成反应：取步骤（1）制得的中间产物psarns、维生素e（ve）、二环己基碳二亚胺（dcc）、4-二甲氨基吡啶（dmap）置于反应容器内，加入有机溶剂搅拌反应后抽滤，得抽滤液；

22、（2.2）离心：向步骤（2.1）的抽滤液中加入有机溶剂进行离心，析出固体，重复离心操作至有机溶剂层澄清，固体真空干燥，得产物tpss。

23、作为优选，所述步骤（1.1）和所述步骤（1.3）中的有机溶剂分别选自dmso、dmf、dmac中的至少一种。

24、作为优选，所述步骤（2.1）中的有机溶剂选自二氯甲烷、dmso、dmf、dmac中的至少一种。

25、作为优选，所述步骤（1.4）和步骤（2.2）中的有机溶剂分别选自乙醚、甲叔醚、异丙醚、正庚烷、正己烷、石油醚中的至少一种。

26、作为优选，所述制备过程中，可以通过改变肌氨酸单体的当量来调节其聚合度，使其能满足不同处方工艺的需求。

27、本发明的第三方面，本发明提供一种如本发明的第一方面所述的聚氨基酸高分子材料，或根据本发明第二方面所述的方法制得的聚氨基酸高分子材料在制备药物和化妆品方面的应用，本方面所述的应用是指将本发明聚氨基酸高分子材料应用于制备药物和化妆品的过程中，作为一种药用辅料。

28、本发明的第四方面，本发明提供一种如本发明的第一方面所述的聚氨基酸高分子材料，或根据本发明第二方面所述的方法制得的聚氨基酸高分子材料在溶解化合物方面的应用，本方面所述的应用是指将本发明的聚氨基酸高分子材料应用于化合物的溶解，这种溶解可以是在化合物制药领域，也可以是其他的化合物合成领域，对本领域技术人员来说，根据本发明所记载的内容可知本发明所提供的聚氨基酸高分子材料对具有溶解性能好的技术特征，据此可以联想到将本发明应用于不同行业的化合物溶解方面，在不经过创造性劳动的基础上，这种应用应当被视为本发明所要求保护的一部分。

29、本发明的第五方面，本发明提供一种如本发明的第一方面所述的聚氨基酸高分子材料，或根据本发明第二方面所述的方法制得的聚氨基酸高分子材料在増溶、分散难溶性药物方面的应用，本方面所述的应用是指将本发明的聚氨基酸高分子材料应用于解决难溶性药物的溶解问题，例如将本发明用于制备过程或研究过程的溶解操作，或者，对药物的溶解过程进行试验等，本发明并不限定具体的应用方式，本发明要保护的是聚氨基酸高分子材料所具备的能够增容、分散难溶性药物的特性。

30、本发明的第六方面，本发明提供一种如本发明的第一方面所述的聚氨基酸高分子材料，或根据本发明第二方面所述的方法制得的聚氨基酸高分子材料在耐热性方面的应用，本方面所述的应用是指利用本发明的聚氨基酸高分子材料所具备的耐热性来进行相关的生产和研究等技术研发或产品生产活动。

31、本发明的第七方面，本发明提供一种如本发明的第一方面所述的聚氨基酸高分子材料，或根据本发明第二方面所述的方法制得的聚氨基酸高分子材料在可杀菌性方面的应用，本方面所述的可杀菌性是指本发明的聚氨基酸高分子材料由于自身的一些特性，例如由于本发明的聚氨基酸高分子材料具有较好的耐热性能，能够被高温杀菌，因此对该材料进行杀菌的可行性、便利性以及杀菌效果均会优于其他的材料，这种特性便使得本发明的聚氨基酸高分子材料具有更为广泛的适应性。

32、本发明的第八方面，本发明提供一种如本发明的第一方面所述的聚氨基酸高分子材料，或根据本发明第二方面所述的方法制得的聚氨基酸高分子材料在作为乳化剂方面的应用，本发明的聚氨基酸高分子材料由于具有良好的乳化性能，可单独或与其它的乳化剂联用，用于乳剂的制备，此种乳剂不限于亚微乳剂、普通乳剂、乳膏等化妆品或药用制剂等。

33、本发明的第九方面，本发明提供一种如本发明的第一方面所述的聚氨基酸高分子材料，或根据本发明第二方面所述的方法制得的聚氨基酸高分子材料在作为润湿剂方面的应用。本发明的聚氨基酸高分子材料由于配置有可调节的肌氨酸聚合度，具有较宽的亲水亲油平衡值（hlb值），因此在一定肌氨酸聚合度范围内具有润湿剂的性能，此种性能可以改善物料润湿性，例如在制备固体制剂如片剂、颗粒剂等，以及液体制剂如混悬剂等过程中的物料润湿和分散方面的应用。

34、本发明的第十方面，本发明提供一种如本发明的第一方面所述的聚氨基酸高分子材料，或根据本发明第二方面所述的方法制得的聚氨基酸高分子材料在作为去污剂方面的应用。本发明的聚氨基酸高分子材料由于配置有可调节的肌氨酸聚合度，具有较宽的亲水亲油平衡值（hlb值），因此在一定肌氨酸聚合度范围内具有去污剂的性能，此种性质可使其单独或与其他去污剂联用，用于去污剂产品配方中。

35、本发明的有益效果是：

36、（1）本发明针对现有技术中维生素e聚乙二醇琥珀酸酯（tpgs）作为药用辅料存在的缺陷和不足，将tpgs的亲水链段替换成聚肌氨酸链段，以聚肌氨酸（polysarcosine,psar）为原料，具有优良的生物相容性，其降解产物完全生理无害，生物安全性好，而且聚肌氨酸不带电荷，具有很好的亲水性和隐遁效应；此外，聚肌氨酸具有增强纳米粒分散、隐遁效应、提高纳米药物物理稳定性的作用，能够有效提高产物的性能。

37、（2）本发明所合成的产物tpss为两亲性嵌段共聚物，即维生素e为亲脂性链段，不同聚合度的聚肌氨酸为亲水性链段，该两亲性结构使得其具有增溶、乳化、载药纳米粒稳定剂、药物纳米晶分散稳定剂、去污、润湿、消泡等常见两亲性材料所具有的共性属性。

38、（3）由于原料和化合物结构的改进，本发明的产物tpss与现有的peg衍生类高分子材料相比（例如：tpgs）具有与其相似或更优的理化特性，即纳米药的隐遁效应、优良的物理分散性和稳定性、较好的黏膜渗透性等，而且，tpss还能够克服由于体内预存peg抗体产生的免疫原性等问题。

39、（4）通过实验证明，本发明的产物tpss在乳化性能、耐热性、增溶性、药物纳米晶分散性和稳定性等方面都展现出较为优越的效果。