一种生物相容性优异的卟啉铜离子共价有机框架材料

本发明涉及生物医药，具体涉及一种生物相容性优异的卟啉铜离子共价有机框架材料。

背景技术：

1、目前新型的抗菌模式主要包括光热疗法（ptt）、光动力疗法（pdt）和芬顿等，光热治疗法（ptt）是利用具有较高光热转换效率的材料，将其注射入人体内部，利用靶向性识别技术聚集在组织附近，并在外部光源的照射下将光能转化为热能来杀死细菌的一种治疗方法。ptt通常利用光热剂在近红外光（nir）照射下触发局部热疗，由于热休克蛋白的变性，普通细菌会在45℃以上的温度下被杀死。高分子共价有机结合材料，被证实具有一定抗菌活性，可以通过静电键（具有高负电荷）、氢键及其范德华力和π-π堆积相互作用与细菌脂质和蛋白质膜相互作用，捕获细菌细胞并包裹和分离它们。此外，高分子材料锋利边缘对细菌细胞的物理损伤会导致细菌细胞膜破裂。光动力抗菌疗法（pdat）被认为是对抗细菌感染的最强大的武器之一。pdt疗法时利用光敏剂在近红外光下产生活性氧（ros）发挥治疗作用。光敏剂在吸收光后通过光敏作用产生单线态氧和其他活性氧，光敏剂从其基态激发到激发态，并转化为高活性物质（如no、o2等），都可能够用来破坏细菌的生长。研究发现，多重耐药菌的耐药性大多是由于细菌生物膜的形成。生物膜是细菌细胞的混合物，其不可逆地粘附到材料或组织表面，并被包封在自生的胞外聚合物中。而胞外聚合物具有重要的生理功能，导致生物膜的微环境缺氧、无氧糖酵解、缺氧和离子通道紊乱。

2、新型铜席夫碱配合物在有机化学中被称为特权配体，由于其螯合特性以及与各种氧化态过渡金属离子配位的能力，新型铜席夫碱配合物被认为是一类重要的有机化合物，具有良好的抗癌、病毒、真菌和细菌作用，并可用于治疗糖尿病、化疗耐药病例和疟疾感染。新型铜席夫碱配合物不仅在治疗/医学领域而且在工业应用中也具有广泛的应用前景。卟啉（porphyrin）是一类由四个吡咯类亚基的α-碳原子通过次甲基桥（=ch-）互联而形成的大分子杂环化合物。卟啉环有26个π电子，是一个高度共轭的体系，并因此显深色，同时卟啉具有一定的光敏性质，在紫外或可见光作用下，能有效释放单线态氧，能有效联合杀死细菌。由于新型铜席夫碱配合物含有金属铜，即便与卟啉结合后的cof材料，细胞溶血性虽然低于国际安全质量标准规定的5%，但仍在3%左右，生物相容性有待提高。并且新型铜席夫碱配合物与卟啉结合形成的cof材料难降解，使其在体内降解代谢慢。因此，需要一种可以降解的、生物相容性优异的卟啉铜离子cof材料。

技术实现思路

1、针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种生物相容性优异的卟啉铜离子共价有机框架材料。本发明将新型铜席夫碱配合物和5，10，15，20-四(3，4-二羟基苯基) 卟啉进行共聚得到生物毒性可忽略的cu-cof，该材料实现了pdt和ptt、羟基自由基三种抗菌模式协同作用。cu-cof还可在酸性环境中慢慢降解，在降解过程中改善感染微环境、提高抗菌效果。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明的第一方面，提供一种生物相容性优异的卟啉铜离子共价有机框架材料，所述卟啉铜离子共价有机框架材料（cu-cof）由卟啉类化合物和新型铜席夫碱硼酸配合物在保护气氛下进行溶剂热反应共聚合得到的。

4、优选的，所述卟啉类化合物为5，10，15，20-四(3，4-二羟基苯基) 卟啉。

5、优选的，所述5，10，15，20-四(3，4-二羟基苯基) 卟啉的制备方法为：

6、（1）将3，4-二甲氧基苯甲醛与丙酸混合，然后缓慢滴加吡咯，加热反应，反应完毕后在减压下脱除丙酸，依次进行过滤和洗涤，经硅胶柱层析纯化得到紫色粉末，即为5，10，15，20-四(3，4-二甲氧基苯基)卟啉；

7、（2）将5，10，15，20-四(3，4-二甲氧基苯基)卟啉溶于二氯甲烷中，再缓慢加入三溴化硼和二氯甲烷的混合溶液，低温反应，反应结束后自然升至室温，加入水终止反应，经纯化后得到橄榄绿的产物，即为5，10，15，20-四(3，4-二羟基苯基)卟啉。

8、优选的，所述新型铜席夫碱硼酸配合物的结构式为

9、。

10、优选的，所述新型铜席夫碱硼酸配合物由以下方法制备：

11、（1）3-氨基苯硼酸与甲醇混和均匀，加入水杨醛，搅拌反应，然后依次进行过滤、洗涤、干燥得亮黄色产物；

12、（2）将步骤（1）得到的亮黄色产物溶解在甲醇中，将无水醋酸铜溶解在蒸馏水中，将两种溶液混合并搅拌反应，过滤、洗涤得到棕黄色产物即新型铜席夫碱硼酸配合物。

13、优选的，所述溶剂热反应所用的溶剂为乙腈、1,4-二氧六环和均三甲苯的混合液；所述乙腈、1,4-二氧六环和均三甲苯的体积比为20：4：1。

14、优选的，所述卟啉类化合物和新型铜席夫碱硼酸配合物的摩尔比为1：2。

15、优选的，所述保护气氛为氮气；所述溶剂热反应的温度为90℃，时间为18 h。

16、本发明的第二方面，提供卟啉铜离子共价有机框架材料在制备生物相容性优异的抗菌药物或制备可降解抗菌药物中的应用。

17、本发明的有益效果：

18、（1）本发明研制出一种生物毒性可忽略的新型金属化共价有机结合抗菌剂(cu-cof)，用于“三位一体”协同抗菌治疗。共价有机框架（cof）是人工多功能多孔材料，具有与生物大分子相似的组成部分，该共聚物由卟啉类化合物和新型铜席夫碱硼酸配合物在保护气氛下进行溶剂热反应共聚合得到含有金属铜离子的cu-cof。金属中心的插入使cu-cof具有pod类酶活性，可以将感染微环境中的内源性h2o2转化为有毒的·oh。本发明制备的cu-cof具有pdt和ptt、羟基自由基三种抗菌模式、三合一协同抗菌能力。

19、（2）本发明的在cu-cof体外可以很大程度的杀灭革兰氏阴性菌大肠杆菌和革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌，可以作为一种新型抗菌材料。同时，对小鼠的背部细菌感染型伤口也有较好的愈合效果。cu-cof还可在酸性环境中慢慢降解，在降解过程中改善感染微环境、提高抗菌效果，缩短cu-cof在体内的代谢时间。

20、（3）本发明的在cu-cof作用于病变细胞内，在近红外光下产生活性氧，改善细胞内缺氧微环境，从而发挥治疗作用，该材料吸收光后通过光敏作用产生单线态氧和其他活性氧从而杀死细胞。在红光(例如，638 nm)照射下可协同光动力和光热治疗，在弱酸环境中，还可以将低浓度的过氧化氢转化为羟基自由基，芬顿协同杀菌治疗效果显著增强，在生物医药方面有潜在的应用价值。

1.一种生物相容性优异的卟啉铜离子共价有机框架材料，其特征在于，所述卟啉铜离子共价有机框架材料由卟啉类化合物和新型铜席夫碱硼酸配合物在保护气氛下进行溶剂热反应共聚合得到的。

2.根据权利要求1所述的卟啉铜离子共价有机框架材料，其特征在于，所述卟啉类化合物为5，10，15，20-四(3，4-二羟基苯基) 卟啉。

3.根据权利要求2所述的卟啉铜离子共价有机框架材料，其特征在于，所述5，10，15，20-四(3，4-二羟基苯基) 卟啉的制备方法为：

4.根据权利要求1所述的卟啉铜离子共价有机框架材料，其特征在于，所述新型铜席夫碱硼酸配合物的结构式为：

5.根据权利要求4所述的卟啉铜离子共价有机框架材料，其特征在于，所述新型铜席夫碱硼酸配合物由以下方法制备：

6.根据权利要求1所述的卟啉铜离子共价有机框架材料，其特征在于，所述溶剂热反应所用的溶剂为乙腈、1,4-二氧六环和均三甲苯的混合液；所述乙腈、1,4-二氧六环和均三甲苯的体积比为20：4：1。

7.根据权利要求1所述的卟啉铜离子共价有机框架材料，其特征在于，所述卟啉类化合物和新型铜席夫碱硼酸配合物的摩尔比为1:2。

8.根据权利要求1所述的卟啉铜离子共价有机框架材料，其特征在于，所述保护气氛为氮气；所述溶剂热反应的温度为90℃，时间为18 h。

9.权利要求1~8任一项所述的卟啉铜离子共价有机框架材料在制备生物相容性优异的抗菌药物或制备可降解抗菌药物中的应用。