他达那非的制备方法与流程

本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种他达那非的制备方法。

背景技术：

1、他达那非是一种磷酸二酯酶5(pde5)抑制剂，可用于多种疾病，包括男性勃起功能障碍(ed)，肺动脉高压(pah)和良性前列腺增生(bph)。作为治疗ed的药物，他达那非具有起效迅速，药效持续时间长，耐受性好等特点，而且不受高脂饮食和酒精摄入的影响。

2、传统的他达那非的合成工艺中需要用到的胡椒醛是管控化学品，其中用到的甲胺也是一种易燃易爆，有强烈刺激性氨样臭味的气体，这都给他达那非的生产带来了原料采购难度大、对操作环境污染大和设备安全性要求高等一系列问题。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种他达那非的制备方法。

2、为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种他达那非的制备方法，包括以下步骤：

3、步骤s1、以肌氨酸为原料，在氯化亚砜或草酰氯作用下发生羧羟基氯代反应生成肌氨酰氯盐酸盐；

4、步骤s2、以色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒腈为原料，通过腈胺缩合生成中间体a；

5、步骤s3、以中间体a为原料，在三氯氧磷的作用下，关环生成中间体b；

6、步骤s4、中间体b在硼氢化钠的作用下还原生成中间体c粗品，纯化；

7、步骤s5、纯化后的中间体c与肌氨酰氯进行酰胺缩合反应，再胺酯交换生成他达那非粗品，再精制，得到他达那非产品；

8、合成路线如下：

9、

10、优选的是，步骤s1具体为以下方法中的一种：

11、s1a、将肌氨酸与二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺混合，0-5℃下滴加草酰氯，然后在室温反应，得到肌氨酰氯盐酸盐；

12、s1b、0-5℃下将肌氨酸分批加入氯化亚砜中，回流反应，得到肌氨酰氯盐酸盐。

13、优选的是，步骤s1a中：

14、草酰氯与肌氨酸的摩尔比为1.2:1～2.0:1，n,n-二甲基甲酰胺与肌氨酸的摩尔比为0.05:1～0.2:1；

15、二氯甲烷的体积与肌氨酸质量的比值为4:1～8:1，其中体积单位为ml、质量单位为g；

16、室温反应时间为2～6h。

17、优选的是，步骤s1b中，氯化亚砜与肌氨酸的摩尔比为1.5:1～3.0:1，回流反应时间为5h～9h，反应温度为室温。

18、优选的是，步骤s2具体为：

19、s2-1、采用如下方法中的一种合成中间体a：

20、s2-1a、以色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒腈为原料，以三氟甲磺酸锌和盐酸羟胺为催化剂，在水存在下加热反应，生成中间体a；

21、s2-1b、以色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒腈为原料，以九水合硝酸铁为催化剂，加热反应，生成中间体a；

22、s2-2、中间体a纯化：

23、反应结束后向产物中加入碳酸氢钠溶液淬灭，用有机溶剂萃取，有机相水洗，干燥，浓缩，所得中间体a粗品用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂打浆，抽滤，烘干，得到中间体a纯品。

24、优选的是，步骤s2-1a中，胡椒腈和色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1.5:1～3:1，三氟甲磺酸锌:盐酸羟胺:色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为0.05～0.25:0.05～0.25:0.5～2，水与色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为2:1～4:1；

25、反应温度为115℃～140℃，反应时间为10～18h。

26、优选的是，步骤s2-1b中，胡椒腈和色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1.5:1～3:1，九水合硝酸铁与色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为0.05:1～0.25:1，反应温度为115℃～140℃，反应时间为10～18h。

27、优选的是，步骤s2-2中，用乙酸乙酯：石油醚的体积比＝1:2的混合溶剂打浆。

28、优选的是，步骤s3具体为：

29、将中间体a加入有机溶剂1中，室温下滴加三氯氧磷，然后在室温下反应，反应结束后将反应液加入冰水中淬灭，调节ph＝7～8，分液，水相用有机溶剂2萃取，所得有机相合并，浓缩，得到中间体b的有机溶剂2溶液。

30、优选的是，步骤s3中：

31、三氯氧磷与中间体a的摩尔比为1.5:1～3.0:1；

32、有机溶剂1的体积与中间体a的质量的比值为4～12，其中体积单位为ml、质量单位为g；

33、滴加三氯氧磷后反应的时间为4～10h。

34、优选的是，有机溶剂1和有机溶剂2均为乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、1,2-二氯乙烷，1,4-二氧六环、甲基四氢呋喃中的一种或多种。

35、优选的是，步骤s4具体为：

36、s4-1、向中间体b的有机溶剂2溶液中加入醇类溶剂，室温搅拌下分批加入硼氢化钠，然后室温下反应，反应结束后将反应液加入水中淬灭，分液，水相用有机溶剂3萃取，所得有机相合并，水洗，浓缩干，得到中间体c粗品；

37、s4-2、将所得中间体c粗品纯化，得到中间体c。

38、优选的是，步骤s4-2具体为：将所得中间体c粗品加入6n的盐酸中，50-55℃反应20-24h，然后冷却到0-5℃，抽滤，滤饼水洗，烘干，得到中间体c。

39、优选的是，步骤s4-1中的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种，醇类溶剂的体积为中间体b的有机溶剂2溶液的0.25～1倍，硼氢化钠与中间体b的摩尔比为0.5～2:1；

40、加完硼氢化钠后的反应时间为15～60min；

41、有机溶剂3为乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、1,2-二氯乙烷，1,4-二氧六环、甲基四氢呋喃中的一种或多种。

42、优选的是，步骤s5具体为：

43、将中间体c、肌氨酰氯盐酸盐和有机溶剂4混合，冷却至-15℃至5℃，然后加入第一部分有机碱，保持当前温度反应；补加第二部分有机碱，升温，继续反应，反应结束后降温至室温，抽滤，滤饼先后用水和甲醇打浆，抽滤，滤饼烘干，得到他达那非产品。

44、优选的是，步骤s5中：

45、肌氨酰氯盐酸盐与中间体c的摩尔比为1.1:1～1.5:1；

46、有机溶剂4为二氯甲烷，四氢呋喃，甲基四氢呋喃中的一种或多种，有机溶剂4的体积与中间体c的质量的比值为4～10，其中体积单位为ml、质量单位为g。

47、优选的是，有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺，且前后添加的两部分有机碱成分相同，第一部分有机碱与中间体c的摩尔比为2:1～3:1，第二部分有机碱与中间体c的摩尔比为1:1～1.8:1。

48、优选的是，，步骤s5中，加入第一部分有机碱后反应的时间为0.5～2.5h；补加第二部分有机碱后升温的温度为40～70℃，升温后反应时间为4～12h。

49、本发明的有益效果是：

50、本发明以胡椒腈和肌氨酸为原料，代替传统工艺中用到的胡椒醛，氯乙酰氯和甲胺，经过合成酰氯、腈胺缩合、关环、还原拆分和酰胺缩合胺酯交换五步反应，高收率、高专一性和选择性地合成了他达那非。该工艺路线具有原料价廉易得、反应专一、产品收率高、操作安全简单、环境友好、对设备要求低以及易于工业化等优点，具有广阔的市场应用前景。