用于靶向递送寡核苷酸药物的化合物、缀合物及其应用的制作方法

本发明属于生物医药领域，具体涉及用于靶向递送寡核苷酸药物的化合物、缀合物及其应用。

背景技术：

1、寡核苷酸药物(例如sirna、反义寡核苷酸以及质粒dna等)，作为新兴且颇具潜力的疗法，在调节基因表达及治疗诸多病症方面表现突出。然而，其高分子量与聚阴离子特性导致其细胞膜渗透性较差，加之核酸酶等因素的影响，使寡核苷酸药物的实际应用受到了较大限制。

2、如今，利用受体介导的胞吞作用，将靶配体与寡核苷酸药物缀合以增强细胞摄取并改善体内递送组织的特异性，已成为寡核苷酸药物研发领域中的热点。值得注意的是，有时多价的配体簇在促进靶向组织递送方面可能表现优于单个配体，例如去唾液酸糖蛋白受体(asgpr)。此外，研究发现，asgpr的配体n-乙酰半乳糖胺(galnac)能有效增强促进寡核苷酸药物进入肝细胞。进一步的实验证实，与单个galnac配体相比，多价的galnac配体簇对asgpr的结合亲和力更强，从而提高了寡核苷酸靶向肝细胞的递送效率(chem.soc.rev.,2023,52,1273；bioconjugate chem.2017,28,2,283-295)。

3、当前已有多个专利文献报道了这方面的研究，例如us8106022b2、cn116832169a、wo2023045995a1、cn110959011b、cn117858948a、wo2024061157等都涉及利用galnac配体递送寡核苷酸药物。但是这些文献中公开的大多是利用多价配体galnac递送单靶点单个寡核苷酸药物。生物体内部分单基因存在序列差异的多个转录本，而疾病发生通常也涉及多个基因互相作用，因此有必要开发具有新型支架的化合物以用于靶向递送寡核苷酸药物，能够同时递送单个靶点的两个核苷酸药物或者双靶点的核苷酸药物，这将具有广泛的应用前景。

技术实现思路

1、基于此，本发明的目的是提供一种用于靶向递送寡核苷酸药物的新化合物及其与寡核苷酸药物结合后的缀合物，其能够递送一种或多种不同的寡核苷酸药物。

2、本发明的第一个方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物具有式(i)、式(ii)或式(iii)所示结构：

3、

4、其中：靶向结合部分t是含有配体的基团，所述配体能够与具有胞吞作用的细胞膜蛋白受体特异结合；

5、w1选自：能够通过共价键与寡核苷酸药物结合的基团；

6、w2选自：能够发生点击化学反应的基团或者氢；

7、w3选自：w1或者w2，且w3不为氢；

8、y1、y2分别独立选自：或它们的手性异构体；n为1-4的整数；

9、l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：c1-c15亚烷基、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-nr-、-o-、-s-、-s-s-、-cr＝n-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-、-ch＝ch-、乙炔基、-nr c(＝o)-、-nr c(＝o)nr-、-c(＝o)crr1nr-、-o c(＝o)-、-s c(＝o)-、-nrs(＝o)2-、c6-c10芳基、3-20元杂环基、c3-c10环烷基、5-10元杂芳基，所述连接单元可以被一个或多个r取代；

10、r选自：h、c1-c6烷基、卤素、羟基、羟基取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素取代的c1-c6烷基、氰基、羧基、氨基、氨基羰基；

11、r1选自：h、c1-c6烷基、氨基酸侧链；

12、x选自：-o-、-s-、-nr-、-c(＝o)-、

13、在其中一些实施例中，y1选自：或它们的手性异构体；n为：1、2、3或者4；

14、y2选自：或它们的手性异构体；

15、y1和y2结构中的r分别独立选自：h、c1-c3烷基、卤素取代的c1-c3烷基。

16、在其中一些实施例中，y1选自：或它们的手性异构体；

17、y2选自：或它们的手性异构体。

18、在其中一些实施例中，w2选自：含有炔基的5-20元杂环基，-s-r26，炔基，叠氮基，烯基，含有烯基的5-20元杂环基，氢；

19、r26选自：氢，巯基保护基。

20、在其中一些实施例中，w2选自：

21、-s-r26，叠氮基，氢。

22、在其中一些实施例中，l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：

23、c1-c12亚烷基、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-nr-、-o-、-s-、-s-s-、-cr＝n-、-s(＝o)2-、-

24、s(＝o)-、-ch＝ch-、乙炔基、-nr c(＝o)-、-nr c(＝o)nr-、-c(＝o)crr1nr-、-o c(＝o)-

25、、-s c(＝o)-、-nrs(＝o)2-、-p(＝o)2o-、-p(＝o)(＝s)o-、c6-c10芳基、3-8元杂单环基、c3-c8环烷基、5-10元杂桥环基、5-10元杂螺环基、5-20元杂并环基、c5-c10并环烷基、5-6元杂芳基，所述连接单元可以被一个或多个r取代；

26、r选自：h、c1-c3烷基、卤素、羟基、羟基取代的c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、卤素取代的c1-c3烷基、氰基、羧基、氨基、氨基羰基；

27、r1选自：h、c1-c3烷基、氨基酸侧链。

28、在其中一些实施例中，l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：

29、

30、或它们的手性异构体；

31、其中，j1选自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12；

32、r选自：h、c1-c3烷基、卤素取代的c1-c3烷基；

33、r1选自：h、c1-c3烷基、氨基酸侧链。

34、在其中一些实施例中，l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：或它们的手性异构体；

35、其中，j1选自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12；

36、r选自：h、甲基、乙基、丙基；

37、r1选自：h、甲基、乙基、丙基、氨基酸侧链。

38、在其中一些实施例中，l1选自：

39、

40、其中，l1中的各a分别独立选自：-c(r2)2-、-nr2-、-c(＝o)nr2-、-o-、-s-，其中a个a的连接不违反化学键合原理；

41、各r2分别独立选自：h、c1-c3烷基；

42、a选自：0-20之间的整数；

43、b选自：0-10之间的整数。

44、在其中一些实施例中，l1选自：

45、

46、其中，a选自：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；

47、b选自：0、1、2、3、4、5、6。

48、在其中一些实施例中，l1选自：-nh(ch2)10c(＝o)-、-nh(ch2)4c(＝o)-、-nh(ch2)5c(＝o)-、-nh(ch2)6c(＝o)-、-(ch2)2nhc(＝o)(ch2)10c(＝o)-、-nh(ch2)4c(＝o)nh(ch2)4c(＝o)-、-(ch2)2nhc(＝o)(ch2)5c(＝o)-、-c(＝o)(ch2)5c(＝o)-、-c(＝o)(ch2)9c(＝o)-、

49、-c(＝o)(ch2)10c(＝o)-、-nh(ch2)2och2c(＝o)-、

50、-c(＝o)(ch2)2nh(ch2)2och2c(＝o)-。

51、在其中一些实施例中，l2选自：

52、

53、l2中的各a分别独立选自：-c(r2)2-、-nr2-、-o-、-s-，其中c个a的连接不违反化学键合原理；

54、l2中的各b分别独立选自：-nr2-、-o-、-s-；

55、各r2分别独立选自：h、c1-c6烷基，优选自：氢、c1-c3烷基；

56、c选自：0-20之间的整数；

57、d选自：0-10之间的整数；

58、e选自：0-10之间的整数。

59、在其中一些实施例中，l2选自：

60、其中，各r2分别独立选自：h、甲基、乙基；

61、c选自：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；

62、d选自：0、1、2、3、4、5、6；

63、e选自：0、1、2、3、4、5、6。

64、在其中一些实施例中，l2选自：-nh(ch2)2nhc(＝o)(ch2)5-、-nh(ch2)2nhc(＝o)(ch2)3-、-(ch2)2nh(ch2)2-、-(ch2)2n(ch3)(ch2)2-、-c(＝o)(ch2)5-、-c(＝o)(ch2)4-、-nh(ch2)6-、-nh(ch2)5-、-nh(ch2)-、-nh(ch2)2-、

65、-(ch2)2o(ch2)5-、-ch2(＝o)nh(ch2)2nhc(＝o)(ch2)5-、

66、在其中一些实施例中，l3、l4分别独立选自：-nr6-r7-、-nr6-r7-o-r7-、-c(＝o)-r7-；

67、各r6分别独立选自：氢、c1-c6烷基；

68、各r7分别独立选自：c1-c8亚烷基。

69、在其中一些实施例中，各r6分别独立选自：氢、c1-c3烷基；

70、各r7分别独立选自：c1-c4亚烷基。

71、在其中一些实施例中，l3、l4分别独立选自：-nhch2ch2-、-nhch2ch2och2-、-nhch2ch2och2ch2-、-c(＝o)ch2ch2ch2-。

72、在其中一些实施例中，l5选自：-r8-(cr9r10)n1-、-r8-(cr9r10)n2-r8-(cr9r10)n3-、-(cr9r10)n2-r8-(cr9r10)n3-；

73、其中，r8选自：-nr9-、-o-、-s-、-c(＝o)、-nr9c(＝o)-、

74、r9、r10分别独立选自：氢、c1-c6烷基，优选自：氢、c1-c3烷基；

75、各n1分别独立选自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

76、各n2分别独立选自：1、2、3、4、5、6、7、8；

77、各n3分别独立选自：0、1、2、3、4、5、6、7、8。

78、在其中一些实施例中，l5选自：-c(＝o)(ch2)n1-、-c(＝o)(ch2)n2-nhc(＝o)(ch2)n3-、

79、-c(＝o)(ch2)n2-c(＝o)nh(ch2)n3-、-(ch2)n2-nhc(＝o)(ch2)n3-、

80、-(ch2)n2-o(ch2)n3-、-c(＝o)(ch2)n2-c(＝o)nh-、

81、各n1分别独立选自：1、2、3、4、5；

82、各n2分别独立选自：1、2、3、4、5；

83、各n3分别独立选自：1、2、3、4、5、6。

84、在其中一些实施例中，l5选自：-c(＝o)ch2-、-c(＝o)ch2ch2-、-c(＝o)ch2ch2ch2-、-c(＝o)ch2ch2nhc(＝o)ch2ch2-、-ch2ch2nhc(＝o)ch2ch2-、-ch2ch2och2ch2-、-ch2ch2och2-、-c(＝o)ch2ch2c(＝o)nh(ch2)4-、-c(＝o)ch2ch2c(＝o)nh-、

85、

86、在其中一些实施例中，l6选自：-r11-(r12)n4-、-r11-(r12)n4-r11-、-r11-(r12)n5-r11-(r12)n6-r11-；

87、其中，r11选自：-c(＝o)、-nr13c(＝o)-；

88、各r12分别独立选自：-c(r14)2-、o、s、-nr13，其中n4或n5个r12的连接不违反化学键合原；

89、各r13分别独立选自：氢、c1-c6烷基，优选自：氢、c1-c3烷基；

90、各r14分别独立选自：氢、c1-c6烷基、氨基酸的侧链，优选自：氢、c1-c3烷基、氨基酸的侧链；

91、各n4分别独立选自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；

92、各n5分别独立选自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

93、各n6分别独立选自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。

94、在其中一些实施例中，l6选自：

95、-c(＝o)nh(ch2)n4c(＝o)-、-c(＝o)nh(ch2)n4c(＝o)-、

96、-c(＝o)nh(ch2)n5o(ch2)n7c(＝o)-、-c(＝o)nh(ch2)n5o(ch2)n7c(＝o)-、

97、-c(＝o)nh(ch2)n4-、-c(＝o)nh(ch2)n4nhc(＝o)-、

98、-c(＝o)(ch2)n5-c(＝o)nh(ch2)n6c(＝o)-、

99、各n4分别独立选自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

100、各n5分别独立选自：1、2、3、4、5、6；

101、各n6分别独立选自：1、2、3、4、5、6；

102、各n7分别独立选自：1、2、3、4、5、6。

103、在其中一些实施例中，l6选自：

104、-c(＝o)nh(ch2)5c(＝o)-、-c(＝o)nh(ch2)4c(＝o)-、

105、-c(＝o)nh(ch2)2och2c(＝o)-、-c(＝o)nh(ch2)2o(ch2)2c(＝o)-、

106、-c(＝o)nh(ch2)4-、-c(＝o)nh(ch2)3nhc(＝o)-、

107、-c(＝o)(ch2)2-c(＝o)nh(ch2)5c(＝o)-、

108、在其中一些实施例中，l7选自：-(ch2)n’8-r15-(r16)n8-；

109、其中，r15选自：-c(＝o)、-nr13c(＝o)-；

110、各r16分别独立选自：-c(r17)2-、o、s，其中n8个r16的连接不违反化学键合原理；

111、各r13分别独立选自：氢、c1-c6烷基，优选自：氢、c1-c3烷基；

112、各r17分别独立选自：氢、c1-c6烷基，优选自：氢、c1-c3烷基；

113、各n8分别独立选自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

114、各n’8分别独立选自：0、1、2、3、4、5、6。

115、在其中一些实施例中，l7选自：-c(＝o)(ch2)n8-、-c(＝o)nh(ch2)n8-、-nhc(＝o)(ch2)n8-、-c(＝o)ch2o(ch2)n9-、-(ch2)4nhc(＝o)(ch2)n8-；

116、各n8分别独立选自：1、2、3、4、5、6；

117、各n9分别独立选自：1、2、3、4、5。

118、在其中一些实施例中，l7选自：-c(＝o)(ch2)5-、-c(＝o)(ch2)4-、

119、-c(＝o)ch2o(ch2)3-、-c(＝o)nh(ch2)5-、-c(＝o)nh(ch2)4-、-nhc(＝o)(ch2)5-、-nhc(＝o)(ch2)4-、-(ch2)4nhc(＝o)(ch2)5-。

120、在其中一些实施例中，l8选自：-r18-(r19)n10-r18-；

121、其中，r18选自：-c(＝o)、-nr13c(＝o)-；

122、各r19分别独立选自：-c(r14)2-、o、s、-nr13、c6-c10芳基、5-6元杂单环基、c5-c6环烷基、6-8元杂桥环基、6-8元杂螺环基、6-10元杂并环基、c6-c10并环烷基、5-6元杂芳基、乙炔基、乙烯基，其中n10个r19的连接不违反化学键合原理；

123、各r13分别独立选自：氢、c1-c6烷基，优选自：氢、c1-c3烷基；

124、各r14分别独立选自：氢、c1-c6烷基、氨基酸的侧链，优选自：氢、c1-c3烷基、氨基酸的侧链；

125、各n10分别独立选自：1-20之间的整数；

126、或者l8选自所述的l7。

127、在其中一些实施例中，r18选自：-c(＝o)、-nhc(＝o)-；

128、各r19分别独立选自：-ch2-、-o-、-s-、-nh-、苯基、5-6元杂单环基、c5-c6环烷基、5-6元杂芳基、乙炔基、乙烯基；

129、各n10分别独立选自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15。

130、在其中一些实施例中，l8选自：-c(＝o)(ch2)n10c(＝o)-、

131、-c(＝o)(ch2)n11-n(h)-(ch2ch2o)n12(ch2)n13c(＝o)-、

132、r19选自：苯基、5-6元杂单环基、c5-c6环烷基、5-6元氮杂芳基、乙炔基、乙烯基；r19优选为：

133、n10选自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；

134、n11选自：1、2、3、4、5、6；

135、n12选自：1、2、3、4；

136、n13选自：1、2、3、4；

137、n14选自：1、2、3、4、5、6、7、8。

138、在其中一些实施例中，l8选自：-c(＝o)(ch2)10c(＝o)-、

139、-c(＝o)(ch2)2-n(h)-(ch2ch2o)2ch2c(＝o)-、

140、在其中一些实施例中，w1选自：能够通过磷酸二酯键或硫代磷酸二酯键连接到寡核苷酸的基团。

141、在其中一些实施例中，w1选自羟基、被保护的羟基或者具有如下结构的基团：

142、

143、或者其手性异构体；

144、其中，r’为氢或者羟基保护基。

145、在其中一些实施例中，所述具有胞吞作用的细胞膜蛋白受体选自：细胞蛋白受体、细胞通道受体、细胞转运蛋白受体和酶蛋白受体。

146、在其中一些实施例中，所述细胞膜蛋白受体选自：唾液酸糖蛋白受体(asgpr)、叶酸受体、整联蛋白受体、转铁蛋白受体、g蛋白偶联受体(gpcr)。

147、在其中一些实施例中，所述靶向结合部分t具有如下式(iv)、式(v)、式(vi)或式(vii)所示结构：

148、

149、其中：d、e、j、m分别独立选自：

150、或它们的手性异构体；

151、g、v、w、u分别独立选自：

152、

153、或它们的手性异构体；

154、r，t分别独立选自：0、1、2、3、4、5、6；

155、x1、x’1、x2、x3、x4、x5分别独立选自：单键、c1-c6亚烷基、-c(＝o)-c1-c6亚烷基、-c(＝o)-nh-c1-c6亚烷基、-nh-c(＝o)-c1-c6亚烷基、-nh-c1-c6亚烷基、-c(＝o)-nh-c1-c6亚烷基-o-c1-c6亚烷基、-nh-c(＝o)-c1-c6亚烷基-o-c1-c6亚烷基，或它们的手性异构体；

156、接头k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分别为独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：c1-c15亚烷基、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-nr-、-o-、-s-、-s-s-、-cr＝n-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-、-ch＝ch-、乙炔基、-nr c(＝o)-、-nr c(＝o)nr-、-c(＝o)crr1nr-、-o c(＝o)-、-s c(＝o)-、-nrs(＝o)2-、c6-c10芳基、3-20元杂环基、c3-c10环烷基、5-10元杂芳基，所述连接单元可以被一个或多个r取代；

157、r选自：h、c1-c6烷基、卤素、羟基、羟基取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素取代的c1-c6烷基、氰基、羧基、氨基、氨基羰基；

158、r1选自：h、c1-c6烷基、氨基酸侧链。

159、在其中一些实施例中，接头k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：c1-c12亚烷基、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-nr-、-o-、-s-、-s-s-、-cr＝n-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-、-ch＝ch-、乙炔基、-nr c(＝o)-、-nr c(＝o)nr-、-c(＝o)crr1nr-、-o c(＝o)-、-s c(＝o)-、-nrs(＝o)2-、c6-c10芳基、3-8元杂单环基、c3-c8环烷基、5-10元杂桥环基、5-10元杂螺环基、5-20元杂并环基、c5-c10并环烷基、5-6元杂芳基，所述连接单元可以被一个或多个r取代；

160、r选自：h、c1-c3烷基、卤素、羟基、羟基取代的c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、卤素取代的c1-c3烷基、氰基、羧基、氨基、氨基羰基；

161、r1选自：h、c1-c3烷基、氨基酸侧链。

162、在其中一些实施例中，接头k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：

163、

164、或它们的手性异构体；

165、其中，j1选自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12；

166、r选自：h、c1-c3烷基、卤素取代的c1-c3烷基；

167、r1选自：h、c1-c3烷基、氨基酸侧链。

168、在其中一些实施例中，接头k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：

169、

170、或它们的手性异构体；

171、其中，j1选自:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12；

172、r选自：h、甲基、乙基、丙基；

173、r1选自：h、甲基、乙基、丙基、氨基酸侧链。

174、在其中一些实施例中，接头k1、k3、k6、k7分别独立选自：-(r20)n15-r21-(r20)n16-r22-；

175、其中，各r20分别独立选自：-ch2-、-o-、-s-，其中n15或n16个r20的连接不违反化学键合原理；

176、r21选自：-c(＝o)nh-、-c(＝o)-、c6-c10芳基、3-8元杂单环基、c3-c8环烷基、5-10元杂桥环基、5-10元杂螺环基、5-20元杂并环基、c5-c10并环烷基、5-6元杂芳基、乙炔基、乙烯基、-c(＝o)-3-8元杂单环基、-c(＝o)-c3-c8环烷基，或者没有；

177、r22选自：-c(＝o)nh-、-nh-、-c(＝o)-，或者没有；

178、各n15分别独立选自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

179、各n16分别独立选自：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。

180、在其中一些实施例中，r21选自：-c(＝o)nh-、-c(＝o)-、苯基、

181、

182、或者没有。

183、在其中一些实施例中，接头k1、k3、k6、k7分别独立选自：-(ch2)n15-r22-、-(ch2)n15-r21-(ch2)n16-r22-、-(ch2)n15-o-r21-ch2o-(ch2)n16-r22-、-(ch2)n15-r21-ch2ch2o-(ch2)n16-r22-、-(ch2)n15-r21-(ch2ch2o)2-、-(ch2)n15-r21-(ch2)n16-；

184、r21选自：-c(＝o)nh-、-c(＝o)-、苯基、

185、r22选自：-c(＝o)nh-、-nh-、-c(＝o)-；

186、各n15分别独立选自：1、2、3、4、5、6；

187、各n16分别独立选自：0、1、2、3、4。

188、在其中一些实施例中，接头k1、k3、k6、k7分别独立选自：

189、在其中一些实施例中，接头k2、k4、k5、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分别独立选自：-(r23)n17-r24-(r23)n18-r25-；

190、其中，各r23分别独立选自：-ch2-、-o-、-s-，其中n18个r23的连接不违反化学键合原理；

191、r24选自：-c(＝o)nh-、-c(＝o)-、c6-c10芳基、3-8元杂单环基、c3-c8环烷基、5-10元杂桥环基、5-10元杂螺环基、5-20元杂并环基、c5-c10并环烷基、5-6元杂芳基、乙炔基、乙烯基、-c(＝o)-3-8元杂单环基、-c(＝o)-c3-c8环烷基，或者没有；

192、r25选自：-c(＝o)nh-(ch2)n19-c(＝o)-、-nhc(＝o)-(ch2)n19-c(＝o)-、-c(＝o)nh-(ch2)n19-

193、、-nhc(＝o)-(ch2)n19-、-c(＝o)-(ch2)n19-，或者没有；

194、各n17分别独立选自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

195、各n18分别独立选自：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

196、各n19分别独立选自：1、2、3。

197、在其中一些实施例中，r24选自：-c(＝o)nh-、-c(＝o)-、苯基、

198、

199、或者没有。

200、在其中一些实施例中，接头k2、k4、k5、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分别独立选自：-(ch2)n17-r25-、-(ch2)n17-r24-(ch2)n18-r25-、-(ch2)n17-och2-r24-ch2o-(ch2)n18-r25-、-(ch2)n17-r24-(ch2)n18-、-(ch2)n17-r24-ch2ch2o-(ch2)n18-r25-、-(ch2)n17-r24-(ch2ch2o)2-(ch2)n18-、-(ch2)n17-；

201、r24选自：-c(＝o)nh-、-c(＝o)-、苯基、

202、r25选自：-c(＝o)nh-(ch2)2-c(＝o)-、-nhc(＝o)-(ch2)2-c(＝o)-、-c(＝o)nh-(ch2)2-、-nhc(＝o)-(ch2)2-、-c(＝o)-(ch2)2-；

203、各n17分别独立选自：1、2、3、4、5、6；

204、各n18分别独立选自：0、1、2、3、4。

205、在其中一些实施例中，接头k2、k4、k5、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分别独立选自：

206、在其中一些实施例中，x1、x’1、x2、x3、x4、x5分别独立选自：单键、c1-c3亚烷基、-c(＝o)-c1-c3亚烷基、-c(＝o)-nh-c1-c3亚烷基、-nh-c(＝o)-c1-c3亚烷基、-nh-c1-c3亚烷基、-c(＝o)-nh-c1-c3亚烷基-o-c1-c3亚烷基、-nh-c(＝o)-c1-c3亚烷基-o-c1-c3亚烷基，或它们的手性异构体。

207、在其中一些实施例中，x1、x’1、x2、x3、x4、x5分别独立选自：亚甲基、亚乙基、亚丙基、-c(＝o)-亚甲基、-c(＝o)-亚乙基、-c(＝o)-亚丙基、-nh-c(＝o)-亚甲基、-nh-c(＝o)-亚乙基、-nh-c(＝o)-亚丙基。

208、在其中一些实施例中，所述配体选自：d-吡喃甘露糖、l-吡喃甘露糖、d-阿拉伯糖、d-呋喃木糖、l-呋喃木糖、d-葡萄糖、l-葡萄糖、d-半乳糖、l-半乳糖、α-d-呋喃甘露糖、β-d-呋喃甘露糖、α-d-吡喃甘露糖、β-d-吡喃甘露糖、α-d-吡喃葡萄糖、β-d-吡喃葡萄糖、α-d-呋喃葡萄糖、β-d-呋喃葡萄糖、α-d-呋喃果糖、α-d-吡喃果糖、α-d-吡喃半乳糖、β-d-吡喃半乳糖、α-d-呋喃半乳糖、β-d-呋喃半乳糖、葡糖胺、唾液酸、半乳糖胺、n-乙酰基半乳糖胺、4-氟脱氧-n-乙酰基半乳糖胺、n-三氟乙酰基半乳糖胺、n-丙酰基半乳糖胺、n-二氟丙酰基半乳糖胺、n-正丁酰基半乳糖胺、n-异丁酰基半乳糖胺、2-氨基-3-o-[(r)-1-羧乙基]-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖、2-脱氧-2-甲基氨基-l-吡喃葡萄糖、4,6-二脱氧-4-甲酰胺基-2,3-二-o-甲基-d-吡喃甘露糖、2-脱氧-2-磺氨基-d-吡喃葡萄糖、n-乙醇酰基-α-神经氨酸、5-硫代-β-d-吡喃葡萄糖、2,3,4-三-o-乙酰基-1-硫代-6-o-三苯甲基-α-d-吡喃葡萄糖苷甲酯、4-硫代-β-d-吡喃半乳糖、3,4,6,7-四-o-乙酰基-2-脱氧-1,5-二硫代-α-d-吡喃葡庚糖苷乙酯、2,5-脱水-d-阿洛糖腈、d-核糖、d-4-硫代核糖、l-核糖和l-4-硫代核糖、rgd多肽、叶酸分子、tfr1多肽，整合素配体小分子、脂质、脂肪酸、胆汁酸和胆固醇。

209、在其中一些实施例中，所述配体选自：n-乙酰基半乳糖胺、4-氟脱氧-n-乙酰基半乳糖胺、n-三氟乙酰基半乳糖胺、n-丙酰基半乳糖胺、n-二氟丙酰基半乳糖胺、n-正丁酰基半乳糖胺、n-异丁酰基半乳糖胺、叶酸分子、整合素配体小分子。

210、在其中一些实施例中，所述配体选自：

211、

212、或其羟基上的氢被乙酰基取代。

213、在其中一些实施例中，所述靶向结合部分t选自：

214、

215、

216、

217、或其羟基上的氢被乙酰基取代。

218、第二个方面，本发明提供了一种缀合物，由本发明所述的化合物与寡核苷酸药物连接得到，所述化合物中的w1通过共价键与寡核苷酸药物连接；所述化合物中的w2通过与q反应以连接寡核苷酸药物；q选自：l9-l10-l11-z2，z2为寡核苷酸药物脱去一个羟基后的残基；

219、l9选自：能够与w2基团进行点击化学反应的活性基团；

220、l10选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：c1-c15亚烷基、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-nr-、-o-、-s-、-s-s-、-cr＝n-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-、-ch＝ch-、乙炔基、-nr c(＝o)-、-nr c(＝o)nr-、-c(＝o)crr1nr-、-o c(＝o)-、-s c(＝o)-、-nrs(＝o)2-、-p(＝o)2o-、-p(＝o)(＝s)o-、c6-c10芳基、3-20元杂环基、c3-c10环烷基、5-10元杂芳基，所述连接单元可以被一个或多个r取代；

221、r选自：h、c1-c6烷基、卤素、羟基、羟基取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素取代的c1-c6烷基、氰基、羧基、氨基、氨基羰基；

222、r1选自：h、c1-c6烷基、氨基酸侧链；

223、l11选自：w1脱去一个羟基氢或者脱去一个羟基保护基后的基团。

224、在其中一些实施例中，l9选自：含有炔基的5-20元杂环基，-s-r26，炔基，叠氮基；r26选自：h或者巯基保护基团。

225、在其中一些实施例中，l9选自：

226、叠氮基，-s-r26。

227、在其中一些实施例中，l11选自：-o-、或者具有如下结构的基团：

228、

229、或者它们的手性异构体。

230、在其中一些实施例中，l10选自：

231、

232、其中，l10中的各a分别独立选自：-c(r2)2-、-nr2-、-o-、-s-；

233、各r2分别独立选自：h、c1-c3烷基；

234、各r3分别独立选自：r5，或者没有；

235、各r4分别独立选自：-c(r2)2-、-nr2-、-o-、-s-、-c(＝o)、-c(＝s)-，其中f4个r4的连接不违反化学键合原理；

236、各r5分别独立选自：c6-c10芳基、3-8元杂单环基、c3-c8环烷基、5-10元杂桥环基、5-10元杂螺环基、5-20元杂并环基、c5-c10并环烷基、5-6元杂芳基、乙炔基、乙烯基；

237、各f1分别独立选自：0、1、2、3、4、5、6、7、8；

238、各f2分别独立选自：0、1、2、3、4、5、6、7、8；

239、各f3分别独立选自：0、1、2、3、4、5、6、7、8；

240、各f4分别独立选自：0-20之间的整数。

241、在其中一些实施例中，l10中的各a分别独立选自：-ch2-、-nh-、-o-、-s-；

242、各r3分别独立选自：r5，或者没有；

243、各r4分别独立选自：-ch-、-nh-、-o-、-s-、-c(＝o)；

244、各r5分别独立选自：c6-c10芳基、5-6元杂单环基、c5-c6环烷基、6-8元杂桥环基、6-8元杂螺环基、6-10元杂并环基、c6-c10并环烷基、5-6元杂芳基、乙炔基、乙烯基；

245、各f1分别独立选自：0、1、2、3、4、5、6、7、8；

246、各f2分别独立选自：0、1、2、3、4；

247、各f3分别独立选自：0、1、2、3、4；

248、各f4分别独立选自：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。

249、在其中一些实施例中，各r5分别独立选自：或它们的手性异构体。

250、在其中一些实施例中，l10选自：

251、

252、

253、或它们的手性异构体。

254、在其中一些实施例中，q选自：

255、

256、

257、在其中一些实施例中，所述化合物通过w1中的羟基与寡核苷酸药物中的正义链3’和/或5’末端的磷酸基或硫代磷酸基形成磷酸酯键或者硫代磷酸酯键。

258、在其中一些实施例中，l11与寡核苷酸药物的正义链3’和/或5’末端通过磷酸酯键或者硫代磷酸酯键连接。

259、在其中一些实施例中，所述寡核苷酸药物包括小干扰rna(sirna)、反义寡核苷酸(aso)、小激活rna(sarna)、微rna(mirna)、肽核酸(pna)、适配体。

260、在其中一些实施例中，所述缀合物具有如下式(a)、式(b)或者式(c)所示结构：

261、

262、其中，靶向结合部分t、l1、l2、l3、l4、l6、l5、l7、l8如前所述，所述l10、l11、z2如前所述；

263、z1为寡核苷酸药物脱去一个羟基后的残基；

264、w4为所述的w1脱去一个羟基氢或者羟基保护基后的基团；

265、w5选自：所述的w2和所述l9反应后形成的基团；

266、w6选自：w4或者-w5-l10-l11-。

267、在其中一些实施例中，w4选自：-o-、或者具有如下结构的基团：

268、

269、或者它们的手性异构体。

270、在其中一些实施例中，各w5分别独立选自：3-20元杂环基，5-20元杂芳环基、3-20元杂环硫基，-s-s-。

271、在其中一些实施例中，各w5分别独立选自：5-20元杂环基，5-6元杂芳环基，5-6元杂环硫基，-s-s-；

272、在其中一些实施例中，各w5分别独立选自：

273、-s-s-。

274、第三个方面，本发明还提供了一种载体化合物，其分子结构与本发明所述的缀合物脱去寡核苷酸药物后的分子结构相同。

275、本发明的第四个方面提供了所述的化合物和缀合物的应用，包括如下技术方案。

276、本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于递送一种或多种寡核苷酸药物的载体中的应用。

277、在其中一些实施例中，所述寡核苷酸药物包括小干扰rna(sirna)、反义寡核苷酸(aso)、小激活rna(sarna)、微rna(mirna)、肽核酸(pna)、适配体。

278、本发明所述的缀合物作为活性成分在制备调节一个或多个靶基因表达的药物中的应用。

279、本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体作为载体在制备调节一个或多个靶基因表达的药物中的应用。

280、本发明所述的载体化合物作为载体在制备调节一个或多个靶基因表达的药物中的应用。

281、本发明的第五个方面提供了一种调节一个或者多个靶基因表达的药物制剂，由活性成分与药学上可接受的辅料制备而成，其活性成分包含本发明所述的缀合物。

282、本发明提供了一种新型支架的化合物，及其与寡核苷酸药物结合的缀合物，其可以用于靶向递送寡核苷酸药物，能够同时递送单个靶点的两个核苷酸药物或者双靶点的核苷酸药物，能够增强寡核苷酸药物对相应疾病的治疗效果，具有广泛的应用前景。