他达那非的制备方法与流程
技术特征：
1.一种他达那非的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的他达那非的制备方法，其特征在于，步骤s1具体为以下方法中的一种：
3.根据权利要求2所述的他达那非的制备方法，其特征在于，步骤s1a中：
4.根据权利要求2所述的他达那非的制备方法，其特征在于，步骤s1b中，氯化亚砜与肌氨酸的摩尔比为1.5:1～3.0:1，回流反应时间为5h～9h，反应温度为室温。
5.根据权利要求1所述的他达那非的制备方法，其特征在于，步骤s2具体为：
6.根据权利要求5所述的他达那非的制备方法，其特征在于，步骤s2-1a中，胡椒腈和色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1.5:1～3:1，三氟甲磺酸锌:盐酸羟胺:色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为0.05～0.25:0.05～0.25:0.5～2，水与色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为2:1～4:1；
7.根据权利要求5所述的他达那非的制备方法，其特征在于，步骤s2-1b中，胡椒腈和色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1.5:1～3:1，九水合硝酸铁与色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为0.05:1～0.25:1，反应温度为115℃～140℃，反应时间为10～18h。
8.根据权利要求5所述的他达那非的制备方法，其特征在于，步骤s2-2中，用乙酸乙酯：石油醚的体积比＝1:2的混合溶剂打浆。
9.根据权利要求1所述的他达那非的制备方法，其特征在于，步骤s3具体为：
10.根据权利要求9所述的他达那非的制备方法，其特征在于，步骤s3中：
11.根据权利要求9所述的他达那非的制备方法，其特征在于，有机溶剂1和有机溶剂2均为乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、1,2-二氯乙烷，1,4-二氧六环、甲基四氢呋喃中的一种或多种。
12.根据权利要求1所述的他达那非的制备方法，其特征在于，步骤s4具体为：
13.根据权利要求12所述的他达那非的制备方法，其特征在于，步骤s4-2具体为：将所得中间体c粗品加入6n的盐酸中，50-55℃反应20-24h，然后冷却到0-5℃，抽滤，滤饼水洗，烘干，得到中间体c。
14.根据权利要求12所述的他达那非的制备方法，其特征在于，步骤s4-1中的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种，醇类溶剂的体积为中间体b的有机溶剂2溶液的0.25～1倍，硼氢化钠与中间体b的摩尔比为0.5～2:1；
15.根据权利要求1所述的他达那非的制备方法，其特征在于，步骤s5具体为：
16.根据权利要求15所述的他达那非的制备方法，其特征在于，步骤s5中：
17.根据权利要求15所述的他达那非的制备方法，其特征在于，有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺，且前后添加的两部分有机碱成分相同，第一部分有机碱与中间体c的摩尔比为2:1～3:1，第二部分有机碱与中间体c的摩尔比为1:1～1.8:1。
18.根据权利要求15所述的他达那非的制备方法，其特征在于，步骤s5中，加入第一部分有机碱后反应的时间为0.5～2.5h；
技术总结
本发明公开了一种他达那非的制备方法，包括以下步骤：步骤S1、以肌氨酸为原料，在氯化亚砜或草酰氯作用下发生羧羟基氯代反应生成肌氨酰氯盐酸盐；步骤S2、以色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒腈为原料，通过腈胺缩合生成中间体A；步骤S3、以中间体A为原料，在三氯氧磷的作用下，关环生成中间体B；步骤S4、中间体B在硼氢化钠的作用下还原生成中间体C粗品，纯化；步骤S5、中间体C与肌氨酰氯进行酰胺缩合反应，再胺酯交换生成他达那非粗品，再精制，得到他达那非产品。本发明高收率、高专一性和选择性地合成了他达那非，该工艺路线具有原料价廉易得、反应专一、产品收率高、操作安全简单、环境友好、对设备要求低以及易于工业化等优点。
技术研发人员：彭学东,张梅,赵金召
受保护的技术使用者：威胜生物医药（苏州）股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/10
技术研发人员：彭学东,张梅,赵金召
技术所有人：威胜生物医药（苏州）股份有限公司
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