一种替代二氧化钛的不透明膜剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，具体而言属于一种替代二氧化钛的不透明膜剂及其制备方法。

背景技术：

1、膜剂是一种薄膜状的制剂，具有服用便利、工艺简单、顺应性好等特点，近年来受到食品、医药等行业的广泛关注。膜剂通常需进行不透明和着色处理，使其具有良好的外观，同时提高辨识度，这对儿童和视力不佳的老人尤为重要。此外，在含有易受光线影响成分的膜剂中，添加白色不透明剂还能用于遮蔽光线，提高产品质量。目前，市面上最常用的白色不透明着色剂是二氧化钛，它具有优异的白度、不透明性、可着色性和极高的化学稳定性，在食品、药品、保健品及化妆品等领域长期广泛应用，因其材料固有的特性和较细的粒度，即使在较低的使用水平下也能达到较好的遮光和着色效果。二氧化钛可单独使用，也可与其他色素或颜料如三氧化二铁等联合使用，获得鲜明的色彩，进一步增强可识别度与美观性。

2、但近年来，二氧化钛的使用安全性正受到质疑。2016年，法国主管部门向欧洲化学品管理局（echa）递交了将二氧化钛列为致癌物质的提案。随后，评估委员会（rac）于次年通过了将二氧化钛归类为2类致癌物的决议。2021年5月，欧洲食品安全局基于对“纳米级材料”安全性的担忧，认为不能排除二氧化钛的遗传毒性；2022年8月7日起，欧盟全面禁止二氧化钛作为食品添加剂，同年欧洲药品管理局发布问答，呼吁制药企业“尽所有可能的努力”加快二氧化钛替代品的研究与开发，因为二氧化钛未来三年内有可能在欧洲被禁止用于药品。

3、目前关于二氧化钛替代的研究报道较少，少数研究者试图以碳酸钙、氧化锌和滑石粉等的白色材料替代二氧化钛，但结果发现这些材料可提供的白度和不透明度弱于二氧化钛，此外，这些不溶性材料可能也具有大量1nm-100nm的微粒，同样存在纳米级颗粒的毒性风险。

4、有鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的第一目的在于提供一种替代二氧化钛的不透明膜剂，本发明使用水溶性糖类或糖醇与淀粉的膜剂替代二氧化钛作为不透明材料的膜剂，在制成膜剂干燥的过程中膜逐渐呈现白色，能够有效的替代二氧化钛，具有较高的安全性；且白色能够长时间稳定而不会从表面脱落，且膜剂具有优异的溶化性能。

2、本发明的第二目的在于提供上述替代二氧化钛的不透明膜剂的制备方法，该制备方法能够使膜表面的结晶更易析出，更易形成白色不透明的效果。

3、为实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

4、本发明提供了一种替代二氧化钛的不透明膜剂，以质量百分比计，主要由以下原料制得：

5、高分子成膜材料20%-80%；

6、水溶性糖类或水溶性糖醇10%-40%；

7、淀粉1%-5%；

8、表面活性剂0.5%-2%；

9、活性成分0%-50%；

10、其中，所述淀粉的粒径为1μm -50μm。

11、高分子成膜材料的质量百分比还可以为30%、40%、50%、60%或70%；

12、水溶性糖类或水溶性糖醇的质量百分比还可以为20%或30%；

13、淀粉的质量百分比还可以为2%、3%或4%；

14、表面活性剂的质量百分比还可以为1%或1.5%；

15、活性成分的质量百分比还可以为10%、20%、30%或40%；

16、还包括其他成分其他辅料0%-30%；

17、其他辅料可以包括崩解剂、增塑剂、稳定剂、着色剂和矫味剂中的一种或多种；质量百分比还可以为10%、15%、20%、25%、30%。

18、所述高分子成膜材料包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、麦芽糊精、聚氧化乙烯、海藻酸钠、羟丙基淀粉和卡波姆中的一种或多种；优选地，所述辅成膜材料为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素中的一种或多种。

19、所述水溶性糖类或糖醇包括蔗糖、麦芽糖、果糖、葡萄糖、乳糖、海藻糖、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇和赤藓糖醇中的一种或多种；优选地，所述水溶性糖类或糖醇为蔗糖、海藻糖、果糖、麦芽糖醇中的一种或多种。

20、所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、吐温、泊洛沙姆、卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯油醇醚和硬脂酸甘油酯中的一种或多种；优选地，所述表面活性剂为蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯油醇醚和硬脂酸甘油酯中的一种或多种。

21、所述活性成分包括药物、保健功能因子和食品成分中的一种或多种。

22、在本发明中，水溶性糖类或水溶性糖醇的比例在10%-40%的范围内，膜的白度或不透明程度能够解决本发明实际要解决的技术问题，而当比例超过40%的情况下，相应的成膜材料太少，膜剂就会变脆，容易破裂；比例低于10%时，则膜不会完全变白，达不到理想的遮光或不透明效果。

23、在本发明中，在成膜材料中加入淀粉和水溶性糖类或水溶性糖醇，在制成膜剂干燥的过程中膜逐渐呈现白色。通常淀粉的粒径为1μm-50μm之间，淀粉的粒径会影响淀粉的结晶效果，当淀粉的粒径过大时，成膜表面粗糙、白色结晶不均匀；而当淀粉粒径太小，不利于形成结晶晶种的形成，会影响后续成膜的白度。

24、优选地，作为进一步具体的实施方式，所述淀粉的粒径为2μm-20μm；

25、优选地，所述淀粉的粒径为15μm。

26、优选地，当淀粉粒径保持在2μm-20μm之间时，淀粉的表面光滑，能够促进结晶晶种的形成；而更优选15μm粒径的淀粉时，能够使淀粉与能够使膜更好的与水溶性糖类或水溶性糖醇与表面活性剂相作用，从而使制备得到的膜呈现白色不透明的外观，并能够使膜的外观更加优秀，能够解决本发明所提出的技术问题。

27、由于在本发明中水溶性糖类或水溶性糖醇的用量为10%-40%，表面活性剂的用量为0.5%-2%，在本发明中水溶性糖类或水溶性糖醇与表面活性剂的质量比的理论范围为（5:1）-（80:1）；而在实际使用时，水溶性糖类或水溶性糖醇与表面活性剂的质量比为（1:1）-（40:1）。

28、优选地，作为进一步具体的实施方式，水溶性糖类或水溶性糖醇与表面活性剂的质量比为（10:1）-（20:1）；

29、质量比还可以为11：1、12：1、13：1、14：1、15：1、16：1、17：1或18：1。

30、优选地，所述水溶性糖类或水溶性糖醇与表面活性剂的质量比为19：1。

31、在本发明中，在制备膜剂的过程中，水溶性糖类或水溶性糖醇与表面活性剂在制备过程中会形成微晶，除了淀粉本身有助于晶体的生成或生长；表面活性剂的亲水基团与水溶性成膜材料之间会形成氢键，降低表面张力，从而降低浆液黏度，使糖类或糖醇易于扩散和结晶。同时表面活性剂对水分子的排斥力大于吸引力，会加快水分蒸发,从而使结晶快速形成。因此，水溶性糖类或水溶性糖醇与表面活性剂的质量比，本身也会通过影响微晶的方式最终影响成膜的形态。因此，水溶性糖类或水溶性糖醇与表面活性剂之间的比例通常在（1:1）-（40:1）之间，优选的质量比为（10:1）-（20:1）；当表面活性剂比例太低，浆液黏度过大，结晶不均匀，且速度较慢，膜刚好干燥时仍不能结晶完全，若过度干燥则易碎裂，影响膜剂机械性能；表面活性剂比例太高，结晶物质表面界面能降低，抑制晶种的形成，难以结晶。

32、更优选的水溶性糖类或水溶性糖醇与表面活性剂的质量比为19：1，在此条件下为二者的最优配比，能够保证完全结晶，且能够迅速干燥，从而有效的提高膜的机械性能。

33、优选地，作为进一步具体的实施方式，所述淀粉为玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、红薯淀粉、小麦淀粉、豌豆淀粉中的一种或多种。

34、优选地，作为进一步具体的实施方式，所述淀粉为玉米淀粉或小麦淀粉或玉米淀粉和小麦淀粉以质量比（3:1）-（1:1）混合；

35、优选地，玉米淀粉和小麦淀粉以质量比2:1混合。

36、在淀粉的选择上，优选含支链比例较高的淀粉，支链淀粉不溶于水，更有利于结晶晶种的形成；玉米淀粉或小麦淀粉本身支链占比较大，更利于结晶，因此作为优选。而申请人通过大量的创造性劳动发现，玉米淀粉和小麦淀粉混合时，尤其是以质量比（3:1）-（1:1）混合时会更好的提高膜本身的机械性能，同时能够使膜达到理想的遮光效果。更优选以玉米淀粉和小麦淀粉以质量比2:1混合时，能够使支链占比得到有效的提高，从而提高膜本身的性能。

37、优选地，作为进一步具体的实施方式，所述水溶性糖类或水溶性糖醇为水溶性糖醇；

38、优选地，所述水溶性糖醇为甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇或赤藓糖醇中的一种或多种；

39、优选地，所述水溶性糖醇为麦芽糖醇或麦芽糖醇和木糖醇以质量比（5:1）-（1:1）混合；

40、优选地，所述水溶性糖醇为麦芽糖醇和木糖醇以质量比3:1混合。

41、所述水溶性糖醇为麦芽糖醇和木糖醇以质量比还可以为5:1、4:1、2:1或1:1。

42、在本发明中，水溶性糖醇的性能要优于水溶性的糖类；糖醇与水溶性糖醇相比，糖醇本身稳定性更好，能够使结晶更为细腻。而在糖醇中，本发明优选麦芽糖醇，麦芽糖醇与其他糖醇相比，羟基含量较少，与水分子作用力较弱，更容易析出结晶。且其具有环状支链结构，分子更容易堆积、交织，与其他直链糖醇相比形成的结晶更稳定。本发明通过大量的创造性劳动发现麦芽糖醇和木糖醇以质量比（5:1）-（1:1）混合使用，优选质量比为3:1时，能够使分子之间形成更为稳定的微观结构，从而使结晶效果更好，进一步提高了所制备膜剂的白度。

43、本发明还提供了一种替代二氧化钛的不透明膜剂的制备方法，包括：

44、依次加入活性成分、高分子成膜材料、水溶性糖类或糖醇、淀粉、表面活性剂和水，搅拌均匀，得浆液；

45、将所述浆液脱泡后涂布，程序干燥，即得。

46、优选地，作为进一步具体的实施方式，所述程序干燥为两个阶段，第一阶段以40℃-60℃的温度干燥；第二阶段以100℃-140℃干燥。

47、优选地，作为进一步具体的实施方式，所述第一阶段的干燥时间为2min-5min；所述第二阶段的干燥时间为5min-10min。

48、在本发明中，两个阶段的干燥温度和干燥时间对于本发明而言是极为重要的，程序升温的第一阶段以40℃-60℃温度干燥2min-5min，干燥温度过高或干燥时间过长，膜剂表面水分蒸发过快，从而使膜表面易结皮；干燥温度过低或干燥时间过短，起不到预热的目的，第二阶段高温干燥时膜易出现结皮或表面开裂。程序升温的第二阶段以100℃-140℃温度干燥5min-10min，干燥温度过高或干燥时间过长，膜过度干燥失水而易碎裂；干燥温度过低或干燥时间过短，膜表面结晶不易析出，难以形成白色不透明的效果。

49、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

50、（1）本发明制备的膜剂，利用淀粉与水溶性糖类或糖醇的组合使膜呈现白色不透明的外观，为取代膜剂处方中的二氧化钛提供了一种可行的解决技术，提高了安全性。

51、（2）使用本发明的成膜组合物制成的膜剂，其白色能够长时间稳定而不会从表面脱落，且膜剂具有优异的溶化性能。