一种富替巴替尼的制备方法与流程

本发明涉及生物医药，具体地，涉及一种富替巴替尼的制备方法。

背景技术：

1、富替巴替尼(futibatinib，商品名：)是一种口服的、共价结合的、不可逆的成纤维细胞生长因子受体(fgfr)1-4抑制剂，由taiho oncology和taihopharmaceutical开发，用于治疗癌症，包括胆管癌、乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、食管癌和非小细胞肺癌。富替巴替尼于2022年9月30日获得美国fda批准，用于治疗既往接受过治疗、无法切除、局部晚期或转移性肝内胆管癌且具有fgfr2基因融合或其他重排的成年患者。富替巴替尼的化学结构式如式i所示：

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3、然而，目前针对富替巴替尼的制备方法仍有待改进。

技术实现思路

1、本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种式i所示化合物富替巴替尼的制备方法。相对于现有技术，本发明所述制备方法的原料经过分子内成环；发明采用价格低廉的单一构型(s)-3-羟基吡咯烷(式1所示化合物)为起始原料，其中的亚氨基先与丙烯酰基对接，羟基再与甲磺酰基对接，所得产物再与式4所示化合物发生取代反应，得到产物式i所示化合物富替巴替尼。

2、在本发明的一个方面，本发明提供了一种式i所示化合物富替巴替尼的制备方法。根据本发明的实施例，该制备方法包括：

3、(1)使式1所示化合物与有机碱a、丙烯酰氯接触，以便获得式2所示化合物；

4、(2)使式2所示化合物与碱性物质b、甲磺酰氯接触，以便获得式3所示化合物；

5、(3)使式4所示化合物、式3所示化合物、有机碱c接触，以便获得式i所示化合物富替巴替尼，

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7、发明人发现，利用本发明所述的制备方法，以式1所示化合物和三乙胺、丙烯酰氯为起始原料，其总共经过3步反应，可顺利地合成制备得到目标产物富替巴替尼。

8、在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。

9、在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

10、根据本发明的实施例，上述制备式2所示化合物、式3所示化合物、式i所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：

11、根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。式2所示化合物、式3所示化合物、式i所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。例如式1所示化合物的cas为:100243-39-8，式4所示化合物的cas为:1448170-49-7。

12、根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与有机碱a、丙烯酰氯的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物与有机碱a、丙烯酰氯接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。

13、根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将式1所示化合物、有机碱a加入反应瓶中，加入干燥的二氯甲烷，搅拌均匀，将反应液冷却至-15℃～-5℃开始缓慢滴加丙烯酰氯，滴加完毕后，维持在-15℃～-5℃搅拌反应2小时45分钟～3.5小时，tlc显示原料完全反应，反应液加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，合并有机相后加入饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩蒸出溶剂，得式2所示化合物。由此，可以提升式1所示化合物与有机碱a、丙烯酰氯接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。

14、根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与有机碱a、丙烯酰氯的摩尔比为1:(1.2～1.5):(1.0～1.2)，优选式1所示化合物与有机碱a、丙烯酰氯的摩尔比为1:1.3:1.05。由此，可以进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。

15、根据本发明的实施例，在步骤(1)中，有机碱a为选自三乙胺、异丙胺、乙二胺、dipea的至少一种，优选有机碱a为选自三乙胺。

16、根据本发明的实施例，在步骤(1)中，优选滴加完毕后，维持在-12℃～-8℃搅拌反应3小时。

17、根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将式1所示化合物(8.71g,0.1mol)、三乙胺(13.16g,0.13mol)加入反应瓶中，加入干燥的二氯甲烷(120ml)，搅拌均匀，将反应液冷却至-12℃～-8℃开始缓慢滴加丙烯酰氯(9.50g,0.105mol)，滴加完毕后，维持在-12℃～-8℃搅拌反应3小时，tlc显示原料完全反应，反应液加入饱和氯化铵溶液(25ml)淬灭反应，加入二氯甲烷(2×25ml)萃取，合并有机相后加入25ml饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩蒸出溶剂，得式2所示化合物，得量11.70g，收率82.9％。

18、根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式2所示化合物与碱性物质b、甲磺酰氯的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式2所示化合物与碱性物质b、甲磺酰氯接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。

19、根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将式2所示化合物、碱性物质b置于反应瓶中，加入二氯甲烷，反应液冷却至0℃左右开始缓慢滴加甲磺酰氯，滴加完毕后自然升至20℃～30℃，搅拌反应3小时～3.5小时，反应毕，进行后处理，反应液加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，合并有机相后加入饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩蒸出溶剂，浓缩物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到式3所示化合物。由此，可以提升式2所示化合物与碱性物质b、甲磺酰氯接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。

20、根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式2所示化合物与碱性物质b、甲磺酰氯的摩尔比为1:(1.4～1.6):(1.1～1.3)，优选式2所示化合物与碱性物质b、甲磺酰氯的摩尔比为1:1.5:1.2。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。

21、根据本发明的实施例，在步骤(2)中，碱性物质b为选自三乙胺、异丙胺、乙二胺、dipea、k2co3、na2co3的至少一种，优选碱性物质b为选自三乙胺。

22、根据本发明的实施例，在步骤(2)中，石油醚/乙酸乙酯混合溶剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比为(8～12):1，优选石油醚/乙酸乙酯混合溶剂的体积比为10：1。

23、根据本发明的实施例，在步骤(2)中，优选滴加完毕后自然升至23℃～27℃，搅拌反应3小时15分钟。

24、根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将式2所示化合物(14.12g,0.1mol)、三乙胺(15.18g,0.15mol)置于反应瓶中，加入二氯甲烷(250ml)，反应液冷却至0℃左右开始缓慢滴加甲磺酰氯(13.74g,0.12mol)，滴加完毕后自然升至23℃～27℃，搅拌反应3小时15分钟，反应毕，进行后处理，反应液加入饱和氯化铵溶液(50ml)淬灭反应，加入二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并有机相后加入50ml饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩蒸出溶剂，浓缩物用体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到式3所示化合物，得量20.28g，总收率92.5％。

25、根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物、式3所示化合物、有机碱c的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式4所示化合物、式3所示化合物、有机碱c接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式i所示化合物的效率。

26、根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将式4所示化合物、式3所示化合物和无机碱c置于反应瓶中，加入dmf后溶解，保持45℃～60℃反应2小时～3小时，tlc显示原料完全反应，将反应液降至室温后，进行后处理，加入水洗，乙酸乙酯萃取，合并有机相后加入饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到式i所示化合物富替巴替尼。由此，可以提升式4所示化合物、式3所示化合物、有机碱c接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式i所示化合物富替巴替尼的效率。

27、根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物、式3所示化合物、有机碱c的摩尔比为1:(1.3～1.6):(1.1～1.4)，优选式4所示化合物、式3所示化合物、有机碱c的摩尔比为1：1.5：1.2。由此，可以进一步提高利用该方法制备式i所示化合物的效率。

28、根据本发明的实施例，在步骤(3)中，无机碱c为选自碳酸钠或碳酸钾的至少一种，优选无机碱c为选自碳酸钾。

29、根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述石油醚/乙酸乙酯混合溶剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比为(3～8):1，优选石油醚与乙酸乙酯的体积比为5:1。

30、根据本发明的实施例，在步骤(3)中，优选保持50℃～55℃搅拌反应2.5小时。

31、根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将式4所示化合物(29.53g,0.1mol)、式3所示化合物(32.89g,0.15mol)和k2co3(16.58g,0.12mol)置于反应瓶中，加入dmf(250ml)后溶解，保持50℃～55℃搅拌反应2.5小时，tlc显示原料完全反应，将反应液降至室温后，进行后处理，加入150ml水洗，乙酸乙酯(2×150ml)萃取，合并有机相后加入200ml的饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物用体积比为5：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到式i所示化合物富替巴替尼，得量20.55g，总收率49.1％，纯度99.7％。

32、根据本发明的具体实施例，式i所示化合物富替巴替尼的合成路线可以如下所示：

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34、相对于现有技术，本发明所述的富替巴替尼的制备方法，其至少具有以下有益效果：

35、1、相对于现有技术，本发明所述制备方法的原料经过分子内成环；发明采用价格低廉的单一构型(s)-3-羟基吡咯烷(式1所示化合物)为起始原料，其中的亚氨基先与丙烯酰基对接，羟基再与甲磺酰基对接，所得产物再与式4所示化合物发生取代反应，得到产物式i所示化合物富替巴替尼。

36、2、本发明与现有技术方法相比，其显著优点在于：(1)价格低廉的单一构型(s)-3-羟基吡咯烷为起始原料，避免了现有技术方法中的手性色谱柱拆分。(2)现有技术在(s)-3-羟基吡咯烷与丙烯酰基和甲磺酰基的两次对接时，会选择在第一次对接时先将-oh用保护基团保护后再与甲磺酰基对接，本发明通过选择合适的温度，在无需保护基的条件下较高产率的达到了实验目的。同时，简化了后处理操作步骤，节省了操作时间，适合放大生产。(3)现有技术方法是将(s)-3-羟基吡咯烷的亚氨基先保护后再参与反应，后续反应还需要脱去这个保护基，导致反应步骤加长，总产率降低。本发明先将(s)-3-羟基吡咯烷的亚氨基与丙烯酰基对接，缩短了反应步骤。(4)本发明的后处理对环境和操作人员健康也更友好；后处理简单易行，操作简便，产品总产率较高。

37、3、综上所述，本路线具有原料成本低、产率高、纯化简便等优点，易于实现产业化，非常适用于工业化大生产的操作性。