一种维生素D3的制备方法与流程

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种维生素d3的制备方法。

背景技术：

1、维生素d3，是一种能够溶于有机物的脂溶性维生素，被誉为“阳光维生素”，是人类和动物不可缺少的一种维生素。它具有多种生理功能：提高机体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度；促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全；通过肠壁增加磷的吸收，并通过肾小管增加磷的再吸收；维持血液中柠檬酸盐的正常水平；防止氨基酸通过肾脏损失。在人体皮肤含有一种胆固醇，经阳光照射后可转变为维生素d3。

2、现有合成维生素d3的工艺由7-去氢胆固醇经紫外光照射后制得。在光化学合成中，紫外光波长起决定性作用。

3、单一紫外波长是最优光源，专利us07211172报道了一种以254nm+313nm波长的紫外光为光源，分两步激光辐射合成维生素d3的方法，最终得到5.7％速甾醇杂质，81.9％预维生素d3、8.3％光甾醇的产品。尽管激光辐射可以达到较好水平，但大功率的激光灯源极为昂贵，现阶段仍不适用于工业化生产。

4、现有工业化生产仍采用汞灯为主要灯源，由于汞灯发射出紫外光及许多可见光，波长范围宽，因而，制备维生素d3时副产物多。中国专利cn101085755b采用窄化汞灯波长和一步光化学化法，可将预维生素d3转化率提高至68％左右，但未提及副产物含量。目前，合成维生素d3的工艺上主要存在问题是7-去氢胆固醇转化率与预维生素d3及维生素d3的选择性成反比，随着7-去氢胆固醇转化率提高，主产物的选择性随之下降，副产物增多，如：

5、

6、7-去氢胆固醇转化率受光线波长、温度、浓度和光照时间影响。随着7-去氢胆固醇转化率升高，杂质总量也同样升高，从而导致预维生素d3和维生素d3的选择性降低，同时维生素d3在紫外下又会被破坏，维生素d3复杂的转换平衡体系是目前维生素d3生产的难点，如何选择一个尽量高的7-去氢胆固醇转化率，同时减少杂质的产生在维生素d3的生产中有重要的意义。

技术实现思路

1、针对于光甾醇、速甾醇、预维生素d3与反维生素d3之间存在复杂的平衡关系，多个因素共同影响7-去氢胆固醇的转化率和维生素d3的选择性，为了同时提高转化率和选择性，

2、本发明提出一种维生素d3的制备方法，包括：

3、s1：7-去氢胆固醇、有机碱和抗氧化剂与有机溶剂混合，形成有机溶液，该有机溶液连续通过置有汞灯的石英降膜光反应器进行光化学反应；

4、s2：收集s1步骤光化学反应液，进行热异构反应；

5、s3：将s2步骤热异构反应液连续通过置有滤光液和汞灯的石英升膜光反应器进行第二次光化学反应，光化学反应后的反应液经减压浓缩、结晶、过滤，滤液除有机碱后，浓缩，热异构得到维生素d3产品。

6、在一些实施例中，所述s1步骤有机溶液通过光反应器的流量为200ml/min～400ml/min，在一些实施例中，所述s1步骤有机溶液通过光反应器的流量为200ml/min，在一些实施例中，所述s1步骤有机溶液通过光反应器的流量为300ml/min，在一些实施例中，所述s1步骤有机溶液通过光反应器的流量为400ml/min。

7、在一些实施例中，所述s1步骤的光化学反应温度为5～25℃，在一些实施例中，所述s1步骤的光化学反应温度为5℃，在一些实施例中，所述s1步骤的光化学反应温度为10℃，在一些实施例中，所述s1步骤的光化学反应温度为15℃，在一些实施例中，所述s1步骤的光化学反应温度为20℃，在一些实施例中，所述s1步骤的光化学反应温度为25℃。

8、在一些实施例中，所述s1步骤的有机碱为吡啶和/或2-甲基吡啶。

9、在一些实施例中，所述s1步骤的有机碱与7-去氢胆固醇摩尔比为1:100～1:20，在一些实施例方案中，所述s1步骤的有机碱与7-去氢胆固醇摩尔比为1:50，在一些实施例方案中，所述s1步骤的有机碱与7-去氢胆固醇摩尔比为1:100，在一些实施例方案中，所述s1步骤的有机碱与7-去氢胆固醇摩尔比为1:90，在一些实施例方案中，所述s1步骤的有机碱与7-去氢胆固醇摩尔比为1:80，在一些实施例方案中，所述s1步骤的有机碱与7-去氢胆固醇摩尔比为1:70，在一些实施例方案中，所述s1步骤的有机碱与7-去氢胆固醇摩尔比为1:60，在一些实施例方案中，所述s1步骤的有机碱与7-去氢胆固醇摩尔比为1:50，在一些实施例方案中，所述s1步骤的有机碱与7-去氢胆固醇摩尔比为1:40，在一些实施例方案中，所述s1步骤的有机碱与7-去氢胆固醇摩尔比为1:30，在一些实施例方案中，所述s1步骤的有机碱与7-去氢胆固醇摩尔比为1:20。

10、在一些实施例中，所述s1步骤的抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、特丁基对苯二酚中的一种或组合。

11、在一些实施例中，所述s1步骤的抗氧化剂与7-去氢胆固醇摩尔比为1:(10～100)，在一些优选的实施例中，所述s1步骤的抗氧化剂与7-去氢胆固醇摩尔比为1:(10～20)，在一些实施例方案中，所述s1步骤的抗氧化剂与7-去氢胆固醇摩尔比为1:100在一些实施例方案中，所述s1步骤的抗氧化剂与7-去氢胆固醇摩尔比为1:90，在一些实施例方案中，所述s1步骤的抗氧化剂与7-去氢胆固醇摩尔比为1:80，所述s1步骤的抗氧化剂与7-去氢胆固醇摩尔比为1:70，所述s1步骤的抗氧化剂与7-去氢胆固醇摩尔比为1:60，在一些实施例方案中，所述s1步骤的抗氧化剂与7-去氢胆固醇摩尔比为1:50，在一些实施例方案中，所述s1步骤的抗氧化剂与7-去氢胆固醇摩尔比为1:40，在一些实施例方案中，所述s1步骤的抗氧化剂与7-去氢胆固醇摩尔比为1:30，在一些实施例方案中，所述s1步骤的抗氧化剂与7-去氢胆固醇摩尔比为1:20，在一些实施例方案中，所述s1步骤的抗氧化剂与7-去氢胆固醇摩尔比为1:10。

12、在一些实施例中，所述s1步骤的有机溶剂选自醇、醚、5～8个碳的烷烃的混合物或单体。

13、在一些实施例中，所述s1步骤的有机溶剂选自甲醇、乙醇、石油醚中一种或组合。

14、在一些实施例中，所述s2步骤热异构反应温度为60～90℃，在一些优选的实施例中，所述s2步骤热异构反应温度为90℃，在一些实施例方案中，所述s2步骤热异构反应温度为60℃，在一些实施例方案中，所述s2步骤热异构反应温度为70℃，在一些实施例方案中，所述s2步骤热异构反应温度为80℃，在一些实施例方案中，所述s2步骤热异构反应温度为90℃。

15、在一些实施例中，所述s2步骤热异构反应时间为1～6h，在一些优选的实施例中，所述s2步骤热异构反应时间为1～3h，在一些实施例方案中，所述s2步骤热异构反应时间为1h，在一些实施例方案中，所述s2步骤热异构反应时间为2h，在一些实施例方案中，所述s2步骤热异构反应时间为3h，在一些实施例方案中，所述s2步骤热异构反应时间为4h，在一些实施例方案中，所述s2步骤热异构反应时间为5h，在一些实施例方案中，所述s2步骤热异构反应时间为6h。

16、在一些实施例中，所述s3步骤热异构反应液通过光反应器的流量为20～50ml/min，在一些实施例方案中，所述s3步骤热异构反应液通过光反应器的流量为20ml/min，在一些实施例方案中，所述s3步骤热异构反应液通过光反应器的流量为30ml/min，在一些实施例方案中，所述s3步骤热异构反应液通过光反应器的流量为40ml/min，在一些实施例方案中，所述s3步骤热异构反应液通过光反应器的流量为50ml/min。

17、在一些实施例中，所述s3步骤的光化学反应温度为30～60℃，在一些实施例方案中，所述s3步骤的光化学反应温度为60℃，在一些实施例方案中，所述s3步骤的光化学反应温度为50℃，在一些实施例方案中，所述s3步骤的光化学反应温度为40℃，在一些实施例方案中，所述s3步骤的光化学反应温度为30℃。

18、在一些实施例中，所述s3步骤的热异构与浓缩同步发生。

19、在一些实施例中，所述s3步骤的热异构反应温度大于60℃，在一些优选的实施例中为60～90℃，在一些实施例方案中，所述s3步骤的热异构反应温度为60℃，在一些实施例方案中，所述s3步骤的热异构反应温度为70℃，在一些实施例方案中，所述s3步骤的热异构反应温度为80℃，在一些实施例方案中，所述s3步骤的热异构反应温度为90℃。

20、在一些实施例中，所述s3步骤的滤光液包括吡啶盐、乙二醇，在一些优选的实施例中，所述s3步骤的滤光液还包括保护剂(2,4,6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦。

21、在一些实施例中，所述s3步骤的吡啶盐为吡啶的强酸或弱酸盐。

22、在一些实施例中，所述s3步骤的吡啶的强酸或弱酸盐选自吡啶盐酸盐、吡啶醋酸盐、吡啶硫酸盐。

23、在一些实施例中，所述s3步骤的所述吡啶盐的浓度质量分数为1％～5％，在一些实施例中，所述s3步骤的所述吡啶盐的浓度质量分数为1％，在一些实施例中，所述s3步骤的所述吡啶盐的浓度质量分数为2％，在一些实施例中，所述s3步骤的所述吡啶盐的浓度质量分数为3％，在一些实施例中，所述s3步骤的所述吡啶盐的浓度质量分数为4％，在一些实施例中，所述s3步骤的所述吡啶盐的浓度质量分数为5％。

24、在一些实施例中，所述s3步骤的(2,4,6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦的浓度质量分数为0.1％～1％，在一些实施例中，所述s3步骤的(2,4,6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦的浓度质量分数为0.2％～0.9％，在一些实施例中，所述s3步骤的(2,4,6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦的浓度质量分数为0.3％～0.8％，在一些实施例中，所述s3步骤的(2,4,6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦的浓度质量分数为0.4％～0.7％，在一些实施例中，所述s3步骤的(2,4,6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦的浓度质量分数为0.5％～0.6％。

25、本发明的优点在于：

26、通过添加有机碱和抗氧化剂的组合，其中有机碱为吡啶或2-甲基吡啶，采用滤光液窄化紫外光波长，结合多步光化学反应与热异构的方式达到较高的维生素d3收率，能够有效抑制产生甾醇杂质(速甾醇和光甾醇)反应方向，推动反应平衡向预维生素d3与维生素d3方向倾斜，同时防止维生素d3被破坏生成反式维生素d3，实现工艺生产的高选择性和转化率。

27、多步光化学反应与热异构的方式具体为，在有机碱和抗氧化剂组合保护下，先光照异构一次，使转化率较高，此时的速甾醇和预维生素d3的含量均较高；然后将预维生素d3热异构成为维生素d3，防止预维生素d3在第二次光化学反应中转化为杂质，导致选择性下降；再用滤光液窄化紫外光波长进行第二次光化学反应，使速甾醇慢慢转化为预维生素d3，进一步地，滤光液中添加保护剂(2,4,6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦，可在很大程度上避免维生素d3被破坏，达到同时提高转化率和选择性的目的。