一种偶氮苯磺酸酯化合物及其制备方法和应用、放射性探针的制备方法

本发明属于医药，具体涉及一种偶氮苯磺酸酯化合物及其制备方法和应用、放射性探针的制备方法。

背景技术：

1、蛋白质是生命体重要的生物大分子，其在体内发生错误折叠、聚集并最终形成蛋白沉积时，会引发一系列疾病。目前已有三十多种疾病被报道与错误折叠的蛋白聚集体相关，其中，具有β-折叠结构的蛋白聚集体，如β-淀粉样蛋白聚集体、tau蛋白聚集体、α-突触核蛋白聚集体，与一系列中枢神经退行性疾病的病程发展密切相关，且是这类疾病的典型病理标志物，包括阿尔兹海默病、脑淀粉样血管病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、嗜银粒病、皮克氏病、原发性年龄相关tau蛋白病、球状胶质细胞tau蛋白病、帕金森症、路易体痴呆、多系统萎缩症、单纯自主神经功能衰竭、阿尔茨海默病路易体变体等。这些蛋白在氨基酸序列、结构和表达水平等方面各异，但在患者脑内均发生了从生理环境的单体形态逐渐形成富含β-折叠结构的聚集体的病理生理过程。研究数据表明，以β-折叠蛋白聚集体为特征的病理变化早于疾病临床症状的表现，且蛋白聚集体会随疾病发展在脑中逐渐弥散，是相关疾病早期诊断、病程监测和治疗药物研究的重要靶点。

2、正电子发射断层扫描成像(positron emission tomography，pet)是核医学领域先进的分子成像技术，通过放射性显像剂对机体内的生物靶点进行分子水平、无创、定量的三维断层成像分析，在肿瘤、神经退行性疾病、精神疾病、心血管系统疾病等的临床影像诊断、病程监测和药物研究中发挥显著作用。制备放射性显像剂和放射标记前体，是实现相关疾病pet成像的重要前提，也是技术攻关的重点和难点。由于β-淀粉样蛋白聚集体、tau蛋白聚集体以及α-突触核蛋白聚集体均具有β-折叠结构，设计能够特异性识别蛋白聚集体的靶向配体并制备易于标记的前体化合物仍极具挑战性。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种偶氮苯磺酸酯化合物及其制备方法和应用、放射性探针的制备方法，本发明提供的偶氮苯磺酸酯化合物可作为高效制备放射标记的β-折叠蛋白聚集体靶向探针的标记前体。

2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、本发明提供了一种偶氮苯磺酸酯化合物，具有式i所示结构：

4、

5、其中，r1为烷基、取代烷基或取代芳基；r为n为1～3。

6、优选地，所述烷基的碳原子数为1～3；所述取代烷基的碳原子数为1～3；所述取代烷基的取代基为卤素、氨基、硝基或羟基；所述取代芳基的取代基为烷基、卤素或氨基。

7、优选地，具有如式1～27任一所示结构：

8、

9、

10、

11、

12、本发明还提供了上述技术方案所述偶氮苯磺酸酯化合物的制备方法，包括以下步骤：

13、将伯胺类化合物、亚硝酸钠、苯酚和水混合，在碱性条件下进行重氮化-偶合反应，得到中间体1；所述伯胺类化合物为6-氨基苯并噻唑、6-氨基喹啉或6-氨基喹喔啉；所述中间体1具有式ii所示结构：

14、

15、将所述中间体1、peg化试剂和第一有机溶剂混合，在碱性条件下进行第一亲核取代反应，得到中间体2；所述peg化试剂中-ch2ch2o-的数量为1～3；所述中间体2具有式iii所示结构：

16、

17、将所述中间体2、磺酰化试剂、有机碱和第二有机溶剂混合，进行第二亲核取代反应，得到所述偶氮苯磺酸酯化合物；所述磺酰化试剂为烷基磺酰氯、取代烷基磺酰氯或取代芳基磺酰氯。

18、优选地，所述peg化试剂包括clch2ch2oh、clch2ch2-o-ch2ch2oh、clch2ch2-o-ch2ch2-o-ch2ch2oh、brch2ch2oh、brch2ch2-o-ch2ch2oh和brch2ch2-o-ch2ch2-o-ch2ch2oh中的一种或多种；

19、所述磺酰化试剂包括甲磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯和对甲基苯磺酰氯中的一种或多种；

20、所述有机碱包括吡啶、4-二甲氨基吡啶和三乙胺中的一种或多种。

21、优选地，所述重氮化-偶合反应的温度为0～4℃，反应时间为1～5h；

22、所述第一亲核取代反应的温度为80～110℃，反应时间为2～8h；

23、所述第二亲核取代反应包括依次进行的第一阶段反应和第二阶段反应；所述第一阶段反应的温度为0～4℃，反应时间为5～30min；所述第二阶段反应的温度为20～35℃，反应时间为3～8h。

24、本发明还提供了上述技术方案所述的偶氮苯磺酸酯化合物在制备放射性探针、放射性探针试剂盒、放射显像剂或放射显像试剂盒中的应用。

25、优选地，所述放射显像剂为蛋白聚集体异常相关的神经退行性疾病检测用显像剂；所述蛋白聚集体包括β-淀粉样蛋白聚集体、tau蛋白聚集体和α-突触核蛋白聚集体中的一种或多种；所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默病、脑淀粉样血管病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、嗜银粒病、皮克氏病、原发性年龄相关tau蛋白病、球状胶质细胞tau蛋白病、帕金森症、路易体痴呆、多系统萎缩症、单纯自主神经功能衰竭和阿尔茨海默病路易体变体中的一种或多种；

26、所述放射显像剂的显像为正电子发射断层扫描成像、正电子发射断层扫描成像-计算机断层扫描或正电子发射断层扫描成像-磁共振成像。

27、本发明还提供了一种放射性探针的制备方法，包括以下步骤：

28、在相转移催化剂的存在下，将上述技术方案所述的偶氮苯磺酸酯化合物、氟-18负离子([18f]f-)与超干溶剂混合，进行放射有机化学反应，得到所述放射性探针；所述放射性探针具有式iv所示结构：

29、

30、其中，r为n为1～3。

31、优选地，所述相转移催化剂为kryptofix2.2.2./碳酸钾、四丁基氢氧化铵和四丁基碳酸氢铵中的一种或多种；

32、所述放射有机化学反应在密闭环境中进行；所述放射有机化学反应的温度为105～150℃，反应时间为5～15min。

33、本发明提供了一种偶氮苯磺酸酯化合物，具有式i所示结构。本发明提供的偶氮苯磺酸酯化合物作为放射标记前体制备放射性探针的方法简便快捷、标记快速，所得放射性探针的放射化学产率高。所得的放射性探针能够造影具有β-折叠结构的蛋白聚集体，因此本发明提供的偶氮苯磺酸酯化合物可用于制备氟-18标记的放射性探针和放射性探针试剂盒，进而作为放射性显像剂用于与β-折叠蛋白聚集体相关疾病的显像，有利于β-折叠蛋白聚集体相关疾病的早期诊断、病程监测和治疗药物研究。

1.一种偶氮苯磺酸酯化合物，其特征在于，具有式i所示结构：

2.根据权利要求1所述的偶氮苯磺酸酯化合物，其特征在于，所述烷基的碳原子数为1～3；所述取代烷基的碳原子数为1～3；所述取代烷基的取代基为卤素、氨基、硝基或羟基；所述取代芳基的取代基为烷基、卤素或氨基。

3.根据权利要求1所述的偶氮苯磺酸酯化合物，其特征在于，具有如式1～27任一所示结构：

4.权利要求1～3任一项所述偶氮苯磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述peg化试剂包括clch2ch2oh、clch2ch2-o-ch2ch2oh、clch2ch2-o-ch2ch2-o-ch2ch2oh、brch2ch2oh、brch2ch2-o-ch2ch2oh和brch2ch2-o-ch2ch2-o-ch2ch2oh中的一种或多种；

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述重氮化-偶合反应的温度为0～4℃，反应时间为1～5h；

7.权利要求1～3任一项所述的偶氮苯磺酸酯化合物在制备放射性探针、放射性探针试剂盒、放射显像剂或放射显像试剂盒中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述放射显像剂为蛋白聚集体异常相关的神经退行性疾病检测用显像剂；所述蛋白聚集体包括β-淀粉样蛋白聚集体、tau蛋白聚集体和α-突触核蛋白聚集体中的一种或多种；所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默病、脑淀粉样血管病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、嗜银粒病、皮克氏病、原发性年龄相关tau蛋白病、球状胶质细胞tau蛋白病、帕金森症、路易体痴呆、多系统萎缩症、单纯自主神经功能衰竭和阿尔茨海默病路易体变体中的一种或多种；

9.一种放射性探针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为kryptofix2.2.2./碳酸钾、四丁基氢氧化铵和四丁基碳酸氢铵中的一种或多种；