一种尿石素类化合物的工业规模制备方法与流程

本发明属于化学合成，具体涉及一种尿石素类化合物的工业规模制备新方法。

背景技术：

1、鞣花单宁和鞣花酸是广泛分布于多种蔬菜、水果和坚果中的多酚类抗氧化剂，其在胃肠道的吸收较差，生物利用率较低，但部分会被哺乳动物肠道微生物转化为更易吸收的尿石素类代谢产物。天然尿石素在自然界中并不常见，但作为鞣花单宁或鞣花酸的代谢产物却广泛分布于人、大鼠、小鼠、牛、猪等哺乳动物的尿液、粪便和胆汁中。尿石素是在肠道菌群的作用下生成的。尿石素a(urolithin a)和尿石素b(urolithin b)最早是从羊肾结石中分离得到的鞣花酸代谢产物。

2、近年来，国内外对尿石素类化合物的生物活性、组织分布以及体内代谢过程的研究日益增多。有研究报道发现，石榴和其它水果中名为尿石素a(urolithin a)的物质或能通过改善细胞线粒体的功能来帮助减缓特定的衰老过程；此外，摄入这种化合物对人类机体健康并无风险。研究表明，尿石素a能以一种与定期锻炼一样的方式来刺激线粒体的生物发生，是一种能重建细胞对缺陷线粒体再循环的化合物，具有抗氧化、抗炎、抗癌以及调节肠道菌群等生物活性。但是，自然界中天然存在的尿石素并不常见，因此，急需开发人工合成尿石素的方法。

3、专利wo2015100213a2和wo2019168972a1公开了分别以2-溴-5-甲氧基苯甲酸、2-溴-5-羟基苯甲酸在硫酸铜催化下与间苯二酚进行ullmann偶联反应合成尿石素a，虽然步骤简单但是总收率低(wo2015100213a2报道两步最高总收率为67.6％，wo2019168972a报道两步最高总收率为52.9％)。cn111978282a公布了以硼酸化合物为原料进行偶联反应，再经过“脱保护-＞磺酰化-＞内酯化-＞再脱保护”合成尿石素a，合成路线烦琐，且用到较贵的原料硼酸化合物，并没有优于ullmann偶联反应路线。

4、因此，本发明需要提供一种原料易得，收率高的尿石素类化合物的新合成方法。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种以羟基-9-芴酮为原料，经过包括羟基保护、baeyer-villiger反应、羟基脱保护三个步骤合成尿石素类化合物的新方法。

2、本发明提供了一种制备化合物(i)的方法，所述方法包括步骤：s2：在过氧酸存在下，化合物(ii)发生氧化反应生成化合物(i)：

3、化合物(ii)：

4、化合物(i)：

5、式中，r1′，r2′，r3′，r4′，r5′，r6′，r7′和r8′分别独立地选自下组：h，oh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、or；r独立地选自下组：c1-c4烷基、羟基保护基、或r与连接地o原子形成至少含有一个o杂原子的杂环烷基；或当两个or在相邻的位置时，两个r共同形成-c1-c3亚烷基-；

6、和任选地s3：当化合物(ii)中存在-o-羟基保护基时，将步骤(1)所得产物经羟基脱保护反应生成化合物(i)。

7、在另一优选例中，在s2之前，所述方法还包括步骤：s1：使r1′，r2′，r3′，r4′，r5′，r6′，r7′和r8′中的-oh与羟基保护试剂反应，从而生成具有-o-羟基保护基的化合物ii。

8、在另一优选例中，所述过氧酸为过氧三氟乙酸、对硝基过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧乙酸，优选的过氧酸为间氯过氧苯甲酸。

9、在另一优选例中，所述羟基保护基选自下组：甲基、叔丁基(tbu)、苄基(bn)、3，4-二氢吡喃基(dhp)、对甲氧基苄基、三苯甲基和c1-c6烷基硅基。

10、在另一优选例中，s2中的反应在另一种质子酸存在下进行，如三氟乙酸、三氯乙酸、三溴乙酸，或其组合。

11、在另一优选例中，化合物(i)中，r7′为oh。

12、在另一优选例中，化合物(ii)中，r1′、r5′和r6′都是h，r2′、r3′、r4′、r7′和r8′独立地选自：h，oh，obn或o-dhp。

13、在另一优选例中，化合物(i)中，r1′、r5′和r6′都是h，r2′、r3′、r4′、r7′和r8′独立地选自：h和oh。

14、在另一优选例中，化合物(ii)中，r1′、r3′、r4′、r5′、r6′和r8′都是h，r2′和r7′都是obn或o-dhp。

15、在另一优选例中，化合物(i)是尿石素a

16、在另一优选例中，化合物(ii)中，r1′，r2′，r3′，r4′，r5′，r6′和r8′都是h，r7'是obn或o-dhp。

17、在另一优选例中，化合物(i)是尿石素b

18、在另一优选例中，化合物(ii)中，r1′，r4′，r5′，r6′和r8′都是h，r2′，r3′和r7′都是obn或o-dhp。

19、在另一优选例中，化合物(i)是尿石素c

20、在另一优选例中，化合物(ii)中，r1′，r4′，r5′和r6′都是h，r2′，r3′，r7′和r8′都是obn或o-dhp。

21、在另一优选例中，化合物(i)是尿石素d

22、在另一优选例中，化合物(ii)中，r1′，r3′，r5′和r6′都是h，r2′，r4′，r7′和r8′都是obn或o-dhp。

23、在另一优选例中，化合物(i)是尿石素e

24、在另一优选例中，所述方法包括步骤：

25、s1：在惰性溶剂中，羟基-9-芴酮和羟基保护试剂发生羟基保护反应，得化合物ii；

26、s2：在惰性溶剂中，在过氧酸存在下，化合物ii发生baeyer-villiger反应得化合物iii；

27、s3：在惰性溶剂中，化合物iii发生羟基脱保护反应，得到式i化合物。

28、本领域技术人员理解，所述羟基-9-芴酮与化合物ii的结构差别仅在于羟基-9-芴酮中的一个或多个羟基在化合物ii中以-o-羟基保护基形式存在。而化合物iii与化合物i的结构差别仅在于化合物iii中的-o-羟基保护基在化合物i中以-oh形式存在。

29、在另一优选例中，所述方法包括步骤：

30、s1：在惰性溶剂中，在碱存在下，羟基-9-芴酮和羟基保护试剂发生羟基保护反应，得化合物ii；

31、s2：在惰性溶剂中，在三氟乙酸和过氧酸存在下，化合物ii发生baeyer-villiger反应得化合物iii；

32、s3：在惰性溶剂中，在碱和催化剂存在下，化合物iii发生羟基脱保护反应，得到式i化合物。

33、在另一优选例中，步骤s1中，所述惰性溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯，或其组合，优选的溶剂为丙酮或者乙腈。

34、在另一优选例中，步骤s1中所述羟基保护试剂为氯化苄、溴化苄、二氢吡喃，优选氯化苄。

35、在另一优选例中，步骤s1中，所述碱选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，或其组合。

36、在另一优选例中，步骤s1中羟基-9-芴酮和羟基保护试剂的摩尔比为1：2～1：5，优选的摩尔比为1：3-1：4。

37、在另一优选例中，步骤s1中羟基-9-芴酮所述碱的摩尔比为1：2～1：5，优选的摩尔比为1：3-1：5。

38、在另一优选例中，步骤s1中，所述反应的温度为50-90℃，优选为60-85℃。

39、在另一优选例中，步骤s1中，所述反应的时间为3-12h，优选为5-8h。

40、在另一优选例中，步骤s1后还包括后处理步骤：将步骤s1的反应液降温后过滤，滤饼加入水打浆，过滤，干燥得化合物ii。

41、在另一优选例中，步骤s2中，所述惰性溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯，或其组合，优选的溶剂为二氯甲烷。

42、在另一优选例中，步骤s2中，所述过氧酸为过氧三氟乙酸、对硝基过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧乙酸，优选的过氧酸为间氯过氧苯甲酸。

43、在另一优选例中，步骤s2中，所述化合物ii和过氧酸的摩尔比为1：1～1：5，优选的摩尔比为1：3～1：4。

44、在另一优选例中，步骤s2中，所述化合物ii和三氟乙酸的摩尔比为1：1～1：5，优选的摩尔比为1：1～1：2。

45、在另一优选例中，步骤s2在惰性气体保护下反应，如氮气、氦气。

46、在另一优选例中，步骤s2中，所述反应的温度为30±10℃，优选为30±5℃。

47、在另一优选例中，步骤s2中，所述反应的时间为6-24h，优选为8-15h。

48、在另一优选例中，步骤s2后还包括后处理步骤：将步骤s2的反应液降温，加入亚硫酸钠水溶液(10±5wt％)搅拌淬灭反应，加入碳酸钠水溶液(10±5wt％)搅拌(0.5-1h)，静置分液，水层用水洗涤后用饱和食盐水洗涤，静置分液，收集有机层并除去二氯甲烷得化合物iii。

49、在另一优选例中，步骤s3中，所述惰性溶剂选自下组：无水甲醇、无水乙醇、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、n，n-二甲基甲酰胺，或其组合，优选的溶剂为无水甲醇。

50、在另一优选例中，步骤s3中，所述催化剂为钯碳、铂碳或者雷尼镍，优选的催化剂为雷尼镍或钯碳。其中所述钯碳、铂碳中金属含量可为3-10wt％，优选5wt％。

51、在另一优选例中，步骤s3中，所述化合物iii和催化剂的质量比为100：5～100：20，优选的质量比为100：7～100：15，如100：10。

52、在另一优选例中，步骤s3中，所述反应的温度为40±10℃，优选为40±5℃。

53、在另一优选例中，步骤s3中，所述碱为甲酸胺或乙酸胺。

54、在另一优选例中，所述化合物iii和碱的摩尔比为1：2～1：8，优选为1：2～1：5，更优选为1：4。

55、在另一优选例中，步骤s3中，所述反应的时间为4-16h，优选为5-10h。在另一优选例中，步骤s3后还包括后处理步骤：将步骤s3的反应液降温后加入n，n-二甲基甲酰胺搅拌(0.5-1小时)，过滤，滤液加入水析晶，过滤，干燥，得化合物i。

56、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。