一种康普瑞汀类微管靶向剂及其制备方法和应用

本发明属于药物化学，涉及一种微管靶向剂的设计与合成，具体涉及一种康普瑞汀衍生物、康普瑞汀衍生物的合成及作为微管靶向剂在制备抗癌药物中的应用。

背景技术：

1、当今癌症严重影响着人们的生活质量和生命健康，尽管当前的肿瘤诊断方法和治疗策略在快速发展，但患者的复发率和癌症相关死亡率依旧很高。目前化疗仍然是恶性肿瘤治疗的主要方法之一，其主要通过诱导癌症细胞的细胞周期阻滞或者细胞死亡。然而，在化疗过程中容易产生耐药性和毒副作用，继而影响治疗效果，最终成为癌症治疗的一大障碍。因此，研发一种具有靶向性强、疗效高和毒性低的新型微管靶向抗癌药物已迫在眉睫。

2、近来，微管靶向药物，如源自天然产物的紫杉醇和多西紫杉醇，在临床实践中被公认为一线化疗药物。另外，天然产物及其衍生物在药物开发中发挥着关键作用，特别是在抗癌药物的发现中，它们为药物研究提供了多种具有生物活性先导化合物。然而这些已上市的化合物尽管在癌症治疗中取得了巨大成功，然而大多数化合物都普遍存在明显的缺陷，如高毒性、选择性有限、口服生物利用度差、溶解度差、耐药或合成过程复杂等。因此，设计合成一类具有靶向性强、疗效高和毒性低的新型康普瑞汀衍生物作为微管靶向抗肿瘤药物，将对抗癌药物的研发具有重要的推动作用。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种康普瑞汀类微管靶向剂，本发明提供一种新的康普瑞汀衍生物作为微管靶向抗肿瘤药物，该靶向药物在治疗肝癌的同时，能够克服现有顺铂类抗肿瘤药物的易耐药和毒副作用大等缺点，本发明还进一步提供了该微管靶向剂的合成方法。

2、本发明是通过以下技术方案实现的：

3、一种康普瑞汀类微管靶向剂，结构式如下所示：

4、

5、其中，r1选自h、och3、ch3、cl、ch2cl、f；r2选自h、c(ch3)3、oc2h5、c3h7、och3、no2、br、cl；r3选自h、och3；r4选自h、och3；r5选自h、och3、ch3；r6选自h、och3。

6、本发明的进一步改进方案为：

7、一种康普瑞汀类微管靶向剂的制备方法，包括以下步骤：

8、(1)使化合物1与硼氢化钠反应合成化合物2；

9、(2)使化合物2与三溴化磷在有机碱条件下反应合成化合物3；

10、(3)使化合物3与三苯基膦反应合成化合物4；

11、(4)使化合物4与化合物5反应合成化合物6；

12、(5)使化合物6与1n盐酸的甲醇溶液反应合成化合物7；

13、(6)使化合物7与碳酸乙烯酯在无机碱作用下反应合成化合物8；

14、(7)使化合物8与取代苯甲酸或取代肉桂酸，在缩合剂的作用下合成目标化合物9a-9l和9m-9q；

15、合成路线如下：

16、

17、其中，r1选自h、och3、ch3、cl、ch2cl、f；r2选自h、c(ch3)3、oc2h5、c3h7、och3、no2、br、cl；r3选自h、och3；r4选自h、och3；r5选自h、och3、ch3；r6选自h、och3。

18、本发明的更进一步改进方案为：

19、步骤(2)中所述有机碱为三乙胺；步骤(6)中，无机碱优选为碳酸钾；步骤(7)中所述缩合剂为1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(edci)和1-羟基苯并三氮唑(hotb)。

20、进一步的，以摩尔量计，步骤(1)中，化合物1﹕硼氢化钠＝1﹕1.5，步骤(2)中，化合物2﹕三溴化磷﹕有机碱＝1﹕0.5﹕1.5，步骤(3)中化合物3﹕三苯基膦＝1﹕1.2，步骤(4)中，化合物4﹕化合物5﹕氢化钠＝1﹕0.9：2.7，步骤(5)中化合物6﹕1n盐酸/甲醇溶液＝1：0.5，步骤(6)中化合物7﹕碳酸乙烯酯﹕无机碱＝1：3：3，步骤(7)中化合物8：取代苯甲酸(或取代肉桂酸)：edci：hobt﹕＝1﹕1.2﹕1.5：1.5。

21、进一步的，步骤(1)的反应温度为0-5℃，时间为6h；步骤(2)的反应温度为0℃，时间为30min；步骤(3)的反应温度为110℃，回流，时间为12h；步骤(4)的反应温度为0-5℃下反应30min，后室温下反应时间为8h，步骤(5)的反应温度为室温，时间为6h，步骤(6)的反应温度100℃，时间为12h，步骤(7)的反应温度为室温，时间为10～12h。

22、进一步的，步骤(1)至(7)中还包含纯化过程。

23、本发明的再进一步改进方案为：

24、上述康普瑞汀类微管靶向剂在制备抗癌药物中的应用。

25、本发明的有益效果为：

26、本发明将取代苯甲酸或取代肉桂酸引入到ca-4骨架中，得到一种新的康普瑞汀衍生物作为微管靶向药物。研究表明，该类微管靶向剂具有良好的抗肝癌活性，以化合物9n为代表，其对hepg-2细胞的抗增殖能力较ca-4强，且对人正常肝细胞hl-7702细胞的毒性较低。此外，该药物对顺铂耐药细胞a549/cddp和阿霉素耐药细胞mcf-7/dox均表现出了良好的抑制作用。体外研究结果表明，该类微管靶向剂具有潜在靶向性治疗肝癌的用途。

1.一种康普瑞汀类微管靶向剂，其特征在于，结构式如下所示：

2.如权利要求1所述的一种康普瑞汀类微管靶向剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种康普瑞汀类微管靶向剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述有机碱为三乙胺；步骤(6)中，无机碱优选为碳酸钾；步骤(7)中所述缩合剂为1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑。

4.根据权利要求2或3所述的一种康普瑞汀类微管靶向剂的制备方法，其特征在于：以摩尔量计，步骤(1)中，化合物1﹕硼氢化钠＝1﹕1.5，步骤(2)中，化合物2﹕三溴化磷﹕有机碱＝1﹕0.5﹕1.5，步骤(3)中化合物3﹕三苯基膦＝1﹕1.2，步骤(4)中，化合物4﹕化合物5﹕氢化钠＝1﹕0.9：2.7，步骤(5)中化合物6﹕1n盐酸/甲醇溶液＝1：0.5，步骤(6)中化合物7﹕碳酸乙烯酯﹕无机碱＝1：3：3，步骤(7)中化合物8：取代苯甲酸(或取代肉桂酸)：edci：hobt﹕＝1﹕1.2﹕1.5：1.5。

5.根据权利要求2所述的一种康普瑞汀类微管靶向剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为0-5℃，时间为6h；步骤(2)的反应温度为0℃，时间为30min；步骤(3)的反应温度为110℃，回流，时间为12h；步骤(4)的反应温度为0-5℃下反应30min，后室温下反应时间为8h，步骤(5)的反应温度为室温，时间为6h，步骤(6)的反应温度100℃，时间为12h，步骤(7)的反应温度为室温，时间为10～12h。

6.根据权利要求2所述的一种康普瑞汀类微管靶向剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)至(7)中还包含纯化过程。

7.如权利要求1所述的一种康普瑞汀类微管靶向剂在制备抗癌药物中的应用。