一种富替巴替尼的制备方法与流程

1.一种富替巴替尼的制备方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将式1所示化合物、有机碱a加入反应瓶中，加入干燥的二氯甲烷，搅拌均匀，将反应液冷却至-15℃～-5℃开始缓慢滴加丙烯酰氯，滴加完毕后，维持在-15℃～-5℃搅拌反应2小时45分钟～3.5小时，tlc显示原料完全反应，反应液加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，合并有机相后加入饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩蒸出溶剂，得式2所示化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物与有机碱a、丙烯酰氯的摩尔比为1:(1.2～1.5):(1.0～1.2)，优选式1所示化合物与有机碱a、丙烯酰氯的摩尔比为1:1.3:1.05。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，有机碱a为选自三乙胺、异丙胺、乙二胺、dipea的至少一种，优选有机碱a为选自三乙胺；

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将式2所示化合物、碱性物质b置于反应瓶中，加入二氯甲烷，反应液冷却至0℃左右开始缓慢滴加甲磺酰氯，滴加完毕后自然升至20℃～30℃，搅拌反应3小时～3.5小时，反应毕，进行后处理，反应液加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，合并有机相后加入饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩蒸出溶剂，浓缩物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到式3所示化合物。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式2所示化合物与碱性物质b、甲磺酰氯的摩尔比为1:(1.4～1.6):(1.1～1.3)，优选式2所示化合物与碱性物质b、甲磺酰氯的摩尔比为1:1.5:1.2。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，碱性物质b为选自三乙胺、异丙胺、乙二胺、dipea、k2co3、na2co3的至少一种，优选碱性物质b为选自三乙胺；

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将式4所示化合物、式3所示化合物和无机碱c置于反应瓶中，加入dmf后溶解，保持45℃～60℃反应2小时～3小时，tlc显示原料完全反应，将反应液降至室温后，进行后处理，加入水洗，乙酸乙酯萃取，合并有机相后加入饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到式i所示化合物富替巴替尼。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式4所示化合物、式3所示化合物、有机碱c的摩尔比为1:(1.3～1.6):(1.1～1.4)，优选式4所示化合物、式3所示化合物、有机碱c的摩尔比为1：1.5：1.2；

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将式1所示化合物(8.71g,0.1mol)、三乙胺(13.16g,0.13mol)加入反应瓶中，加入干燥的二氯甲烷(120ml)，搅拌均匀，将反应液冷却至-12℃～-8℃开始缓慢滴加丙烯酰氯(9.50g,0.105mol)，滴加完毕后，维持在-12℃～-8℃搅拌反应3小时，tlc显示原料完全反应，反应液加入饱和氯化铵溶液(25ml)淬灭反应，加入二氯甲烷(2×25ml)萃取，合并有机相后加入25ml饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩蒸出溶剂，得式2所示化合物，得量11.70g，收率82.9％；