精神作用药物及其用于治疗精神和神经病状和病症的用途的制作方法

本发明涉及精神作用药物，其包括甲基酮、2c-b、mbdb、其各自代谢物、异构体、对映体、多晶型物及类似物(2c系列和卡西酮(cathinone))；其制备、配制品、中间物、施用途径、用于精神和神经病状和病症的医疗用途的给药剂量和计划。

背景技术：

1、典型致幻剂为一类混合血清素激活性、去甲肾上腺素激活性及多巴胺激活性调节化合物，一般具有民族植物学来源。这些异质药剂作用于精神且可改变感知、情绪及许多其他认知及生理过程。人类学研究表明其在古代近东、地中海盆地及中美洲范围内的社会中具有仪式用途。在1943年由albert hofmann发现且合成色胺类似物麦角酸-n,n-二乙胺(lsd)之后，随后进行了数十年的有前景的临床开发及治疗探索。然而，整个类别的化合物受主流科学界限制，例如在美国，受限于1970年的“管制物品法(controlled substancesact)”且表征为“不具有医疗用途”。

2、神经精神病症，诸如难治性抑郁症、纤维肌痛及创伤后应激障碍(ptsd)的发病率正在增长，且一直缺乏有意义地影响患者生活的新治疗。解离性麻醉剂氯胺酮(ketamine)，即其对映体艾氯胺酮(esketamine)，在2019年以速开朗(spravato)首次经批准用于重度抑郁症(mdd)和/或自杀倾向。截至2021年5月，致幻药物有三种fda突破性疗法指定：针对ptsd的3,4-亚甲二氧基甲基安非他命(mdma)以及针对难治性抑郁症(trd)及mdd两者的裸盖菇素(psilocybin)。人们越来越认识到当前药理学干预的有效性有限，以及需要新的精神作用药物而无提供者密集安全性(provider-intensive safety)及监测问题，或对接受现有药品(诸如选择性血清素再吸收抑制剂(ssri)及其他药物类别)的患者有禁忌。

3、一项在严重ptsd患者中研究mdma(3,4-亚甲二氧基-n-甲基安非他命)的3期试验展现可接受功效及安全概况。最近已有证据表明裸盖菇素在重度抑郁症(mdd)中的功效。裸盖菇素是由超过200种蘑菇物种产生的精神作用生物碱，有一些证据表明其具有快速起效抗抑郁剂特性。在最近的裸盖菇素临床试验中，mdd患者的治疗需要自单次剂量至每月剂量不等，但具有类似功效及安全性。虽然裸盖菇素及mdma为不具有其他治疗选项的患者提供希望，但据估计其仅可使5-10％的有需要患者受益。

4、鉴别重新打开关键期的操纵已成为转化神经科学的优先考虑。据信许多神经精神疾病状态在发育上与“关键期(critical period)”的关闭相关，关键期为生命期的早期间隔，此时神经系统对适当回路组织及学习所需的健康(或有害)环境刺激更敏感。即使当恢复最佳状况时，关键期的关闭也限制脑的适应能力。5-羟基色胺(5-ht)血清素受体家族的激动剂，包括mdma、dmt及南美仙人掌毒碱(mescaline)，提高催产素(其涉及社会功能且动物模型表明其可打开皮质功能的关键窗)含量，从而允许学习新的行为反应。伏核(nucleusaccumbens，nac)中的这些催产素受体经由中缝背核的中型多棘神经元中的5-ht1b受体激活，阻断5-ht1b受体阻止社会奖励学习。

5、南美仙人掌毒碱(3,4,5-三甲氧基苯乙胺)是现代合成苯乙胺2-cb(2,5-二甲氧基-4-溴苯乙胺)的古老前体，衍生自原生于墨西哥及西南德克萨斯的皮约特仙人掌(peyote cactus)的冠部钮状物(crown-button)。在一个甲基化步骤之后，南美仙人掌毒碱与儿茶酚胺信号传导分子多巴胺及去甲肾上腺素非常类似；其精神作用特性可源于此结构相似性。大部分新颖精神类化合物仍属于熟悉的神经化学型类别，且与其典型前身具有重叠药理学。存在已久的假设为：这些药剂，尤其苯烷胺，对超过50种神经传递质受体子类别中的两种受体最具选择性：5-ht2a及5-ht2c。

6、mbdb(n-甲基-1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-胺基丁烷(n-methyl-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-aminobutane))为mdma的α-乙基同系物，其在二十世纪八十年代由多个药物化学基团合成。mbdb为“entactogen”类别的原型成员，当前在美国并非i类(schedule i)，其组合减弱单胺受体处结合的两个结构特征：n-甲基化及α-乙基化。mbdb快速变为娱乐性药物，与mdma及其他合成卡西酮一起被掺入作为“ecstasy”丸剂的组分。在与mbdb相关的多种药物过量死亡的两个回溯性报告(其中也测量酒精及大麻含量)中，测量到0.435及1.2mg/l的血液浓度。在mdma过量死亡的整合分析中，可直接归因于单独的mdma的毒性作用的77例死亡中的13例测量到血液浓度在0.478-53.9mg/l范围内，其与假定毒性mbdb含量相当。此外，在动物模型中，每12小时ip注射(±)-mbdb.hcl(25mg/kg)，持续4天，其中(±)-mdma.hcl(20mg/kg)用于比较。基于5-ht/5-hiaa吸收位点的损失，此研究中采用的多剂量方案在治疗后2周明显破坏皮质及海马中55％至60％的血清素激活性末梢，而未显著改变儿茶酚胺或其代谢物。这些结果展示在多次mbdb给药之后，与血清素激活性功能相关的指数出现了降低。此神经毒性作用略小于在行为等效剂量的mdma的情况下发现的作用。

7、合成卡西酮，诸如甲基酮(3,4-亚甲二氧基-n-甲基卡西酮)为精神运动兴奋剂，其通过改变血清素、多巴胺及去甲肾上腺素的质膜运输蛋白的功能发挥其作用。个别卡西酮对三种单胺神经传递质路径中的每一种的效力可不同。天然存在的卡西酮是一种结构上类似于安非他命的生物碱，最初自东非及阿拉伯半岛人群嚼食的恰特草(catha edulis)或阿拉伯茶(khat)植株的新鲜叶片提取。卡西酮的合成结构修饰已产生多种“设计者”衍生物，其通常作为“浴盐(bath salt)”经由非法分销进行出售。这些卡西酮衍生物(在化学上分类为β-酮安非他命)包括甲基酮、乙基酮、丁基酮、甲氧麻黄酮及3,4-亚甲基二氧吡咯戊酮(mdpv)，且在人类多巴胺运输蛋白处协同作用。卡西酮及其他相关类别的苯乙胺均表现为中枢神经系统(cns)兴奋剂；然而，卡西酮的效力通常比对应的苯乙胺类似物低，因为β-酮基产生穿越血脑障壁的能力较低的更具极性的分子。

8、甲基酮对囊泡单胺运输蛋白2(vmat2)的亲和力比mdma的亲和力低约13倍。然而，存在一些混合证据：在小鼠运动活动模型中针对原生质膜及囊泡单胺运输蛋白的分析发现甲基酮为比mdma更强效的5-ht及多巴胺吸收抑制剂。在大鼠中腹膜内施用之后，甲基酮在15-30分钟内达到脑及血清浓度峰值，半衰期为约1-2小时。相比之下，视所使用的动物模型及给药条件而定，mdma的半衰期在5-7小时范围内。

9、在人类中，ssri也因底物竞争而削弱或阻止mdma的治疗效果：诸如血压(bp)升高及体温过高的副作用部分归因于mdma与血清素载体的相互作用。当考虑用作快速起效抗抑郁剂或增强疗法时，此为另一重要考虑因素。先前研究已发现mdma使用与抑郁及焦虑症状之间的关联。鉴于选择使用mdma的人出现预先存在的精神问题，评估mdma与抑郁症之间的因果关系或联系的困难增加。整合分析检测到mdma使用与自我报告的抑郁症状之间的关联。mdma代谢的药物遗传变化范围也提高相当大数量的患者的抑郁症风险。

10、用于解决mdma的心理影响的动物研究在大鼠中测试10mg/kg剂量持续10天；类焦虑行为的测量，诸如开放空间(open-field)步行指示3个月后焦虑表型增加。连续2天在4小时内向大鼠给予4次5mg/kg的mdma剂量，减弱强迫游泳测试中的反应(主动及被动)且增加不动长达mdma暴露后12周，表明可能长期负面行为变化。氟西汀(fluoxetine)治疗逆转mdma诱导的出现测试中的焦虑及强迫游泳测试中的不动持续时间，但未显示对社会互动测试的影响。此研究也分析5-ht及其代谢物5-羟基吲哚乙酸(5-hiaa)的死后含量，其中两者在经mdma治疗的大鼠的皮质区域中减少。氟西汀治疗对经mdma预治疗的大鼠的5-ht含量没有很大影响，但在所检查的所有脑部位中显著降低5-hiaa含量。此可解释为mdma诱导的5-ht慢性耗乏，从而导致焦虑或抑郁表型。

11、其他机制包括急性mdma诱导的5-ht自血清素激活性末梢释放，以及5-ht再吸收的抑制，其导致5-ht及5-hiaa两者的明显耗乏。此已在人类死后脑组织中以及自脑脊髓液(csf)测量体内报导。遵循抑郁症的单胺理论，此资料令人沮丧，但研究在某种程度上是混杂的：证据突出显示急性与慢性mdma药理学之间的差异。虽然急性情况下，mdma起作用以提高5-ht可用性，暗示快速起效抗抑郁剂特性及对情绪的正向改变，但此短暂效果可伴有5-ht的后续耗乏。存在支持以将被治疗性使用的剂量耗乏5-ht储存的轶事类型人类经验。

12、经体内评估，脑组织和csf中降低的5-ht及其代谢物的含量也解释为指示mdma具有神经毒性。附带言之，低血清素运输蛋白(sert)密度也与抑郁症相关。考虑到动物文献中降低的sert密度，简单解释为人类中即使是以中等量重复暴露于mdma，也导致使皮质受神经支配的5-ht神经元末梢受损。此外，与这些变化相关的情绪、认知及冲动控制的改变可有助于维持mdma使用。

13、mdma的神经毒性数据中的这些及其他差异仍未解决，使得不大可能探索mdma作为主流抗抑郁剂；尤其当5-ht神经传递质回路牵涉到抑郁症病理生理学及mdma神经毒性两者时更是如此。在最近的ptsd 2期mdma试验中，存在125mg及150mg的剂量下作为不良事件记录的抑郁症病例，其中一些在长期随访期间持续。也记录焦虑及严重自杀意念。并且在其进展至3期之前，已探索mdma具有作为快速起效抗抑郁剂的潜在功效的假设。然而，mdma、裸盖菇素及所提及的其他典型致幻剂在到达数亿罹患难治性神经精神疾病的人方面具有至少以下限制：

14、1)安全性：鉴于其强血清素激动作用，归因于血清素综合征的风险，其在接受ssri及许多其他精神药品的患者中禁忌。这将阻止许多(若非大多数)罹患神经精神疾病的患者获取这些药剂。此外，mdma在长期使用的情况下导致多种形式的心律不齐和扩张型心肌症，潜在地导致心室震颤和心搏停止，因此mdma在预先存在的节律异常或肺病中禁忌。

15、2)组合：患有难治性病症的患者通常已尝试ssri/血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(snri)/三环抗抑郁剂(tca)/等。使患者中断ssri及其他抗抑郁药品花费最少6周。因此，开发使有害相互作用降至最低且在治疗效果方面增加的精神类类似物对于有需要的患者将是令人瞩目的益处。若从精神类药品中受益最多的人受其过去或当前治疗方案阻碍，则将为不幸的。

16、3)护理服务/易用性：精神作用治疗理想地自己在家或在最小监督下施用。获取mdma和裸盖菇素受每次施用需要的时间量、提供者及安全保姆时间的小时数以及训练及核发执照要求限制。除制备和整合心理疗法阶段之外，mdma和裸盖菇素也具有长的给药阶段(长达8小时)。同样地，通过iv输注的氯胺酮需要3-4小时临床问诊以及医师施用及监督，伴随深度心理疗法。

17、4)患者合意性：许多患者不愿意经历用如裸盖菇素和mdma的典型致幻剂和entactogen进行治疗。对于这些治疗，临床结果可依赖于通常具有挑战性、不适或恐怖的深刻主观经验。

18、因此，需要cns药品，包括抗抑郁剂及ptsd治疗，其具有主流潜力、更好的安全性及功效、更快的起效概况、更少的药物相互作用、和/或在组合疗法中更有效。美国成人中任何精神疾病(ami)的盛行率大于5000万，代表>20％的人口。疾病负担与有效治疗之间的缺口正在加宽。不管不良效应如何，威博隽(wellbutrin)(丁氨苯丙酮)，一种非典型三重再吸收抑制剂(去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂，烟碱受体拮抗剂)，仍为最广泛开处方的抗抑郁剂之一(2018年有2400万张处方)。丁氨苯丙酮通常辅助ssri使用，且其也已展示与舍曲林(sertraline)及氟西汀相比，在治疗与抑郁症相关的焦虑方面具有正面结果。据报导，除治疗恐慌症的其他药品以外，丁氨苯丙酮在药品核准标示外使用。然而，丁氨苯丙酮副作用包括第一妊娠期儿童先天性心脏缺陷的几率提高>23％，以及一系列神经性副作用，诸如焦虑、腹痛、激躁、失眠、头痛/偏头痛、恶心/呕吐、便秘、震颤、眩晕、过度出汗、视力模糊、心搏过速、意识模糊、皮疹、敌意、心律不整及听觉障碍。

19、因此，需要可解决这些及其他限制和/或到达更大范围的具有神经精神病理学的患者的新精神药理学药剂。此类神经精神病理学包括许多难以治疗的情绪、焦虑及人格障碍，诸如抑郁症及ptsd，以及：纤维肌痛、自杀意念、物质使用障碍(sud)、饮食障碍、边缘型人格障碍(bpd)及其他人格障碍、强迫症(ocd)、缓和姑息治疗/临终焦虑、存在性痛苦、慢性疼痛综合征、身体畸形、恐惧症、自闭症成人的社交焦虑及甚至睡眠调节。

技术实现思路

1、在一个方面中，本文提供在有需要的受试者中治疗和/或预防神经精神疾病和/或改善其症状的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的甲基酮(3,4-亚甲二氧基-n-甲基卡西酮)。在一些实施例中，甲基酮剂量在0.08-4mg/kg范围内。在一些实施例中，甲基酮剂量在0.8-5mg/kg范围内。在一些实施例中，甲基酮剂量在0.8-30mg/kg范围内。在一些实施例中，甲基酮剂量在5-250mg范围内。在一些实施例中，甲基酮剂量小于50mg。在一些实施例中，甲基酮剂量在5-50mg范围内。在一些实施例中，甲基酮剂量小于25mg。在一些实施例中，甲基酮剂量在5-25mg范围内。在一些实施例中，甲基酮剂量在50-350mg范围内。在一些实施例中，甲基酮剂量在50-500mg范围内。在一些实施例中，甲基酮剂量在50-1,000mg范围内。在一些实施例中，施用甲基酮的初始剂量(例如50-500mg)，其随后在30分钟至4小时后通过施用第二甲基酮剂量(例如额外25-250mg甲基酮)来加强。在一些实施例中，施用甲基酮，例如以单次剂量或根据前述给药计划，一周一次或每周两次或更多次(至多每天给药)或一天两次或三次。在一些实施例中，甲基酮以延长释放或持续释放配制品形式施用，例如以达到本文所公开的给药方案，且根据患者中所治疗的适应症以设定的计划向那些患者释放50mg至1g。在一些实施例中，受试者有自杀倾向。在一些实施例中，神经精神疾病为难治性的。在一些实施例中，甲基酮与用于神经精神疾病的额外疗法组合使用。在一些实施例中，额外疗法为心理疗法。在一些实施例中，额外疗法包含向受试者施用一或多种额外精神作用剂。在一些实施例中，额外精神作用剂选自由以下组成的组：选择性血清素再吸收(ssri)、三环抗抑郁剂(tca)、单胺氧化酶抑制剂(maoi)、血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(snri)、血清素-去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂(sdnri)及抗焦虑剂。在一些实施例中，神经精神疾病为抑郁症。在一些实施例中，抑郁症选自由以下组成的组：侵扰性情绪失控症；重度抑郁症；单次发作及复发；持续性抑郁症(心境恶劣)；经前情绪低落症；物质/药品诱导的抑郁症；归因于另一医学病状的抑郁症；其他特指抑郁症；未指明抑郁症；及其组合。在一些实施例中，神经精神疾病为创伤后应激障碍(ptsd)。在一些实施例中，神经精神疾病为急性应激障碍。在一些实施例中，神经精神疾病为纤维肌痛。在一些实施例中，神经精神疾病为情绪障碍。在一些实施例中，神经精神疾病为焦虑症。在一些实施例中，神经精神疾病为饮食障碍。在一些实施例中，神经精神疾病为人格障碍(pd)。在一些实施例中，人格障碍选自由以下组成的组：边缘型人格障碍(bpd)、回避型人格障碍(avpd)、反社会人格障碍(aspd)、分裂型人格障碍、其他焦虑及恐慌产生障碍、特定人格障碍、冲动障碍、性别认同障碍、性倒错、其他性障碍、成人人格及行为其他障碍、成人人格及行为未指明障碍、归因于已知生理病状的人格及行为障碍。在一些实施例中，患有pd的受试者也患有抑郁症。

2、在另一方面中，本文提供在有需要的受试者中治疗和/或预防神经精神疾病和/或改善其症状的方法，所述方法包括：向受试者施用治疗有效量的2c-b(4-溴-2,5-二甲氧基苯乙胺)。在一些实施例中，2c-b剂量在0.08-4mg/kg范围内。在一些实施例中，2c-b剂量在0.8-5mg/kg范围内。在一些实施例中，2c-b剂量在0.8-30mg/kg范围内。在一些实施例中，2c-b剂量在5-250mg范围内。在一些实施例中，2c-b剂量小于50mg。在一些实施例中，2c-b剂量在5-50mg范围内。在一些实施例中，2c-b剂量小于25mg。在一些实施例中，2c-b剂量在5-25mg范围内。在一些实施例中，2c-b剂量在50-350mg范围内。在一些实施例中，2c-b剂量在50-500mg范围内。在一些实施例中，2c-b剂量在50-1,000mg范围内。在一些实施例中，施用2c-b的初始剂量(例如50-500mg)，其随后在30分钟至4小时后通过施用第二2c-b剂量(例如额外25-250mg 2c-b)来加强。在一些实施例中，施用2c-b，例如以单次剂量或根据前述给药计划，一周一次或每周两次或更多次(至多每天给药)或一天两次或三次。在一些实施例中，2c-b以延长释放或持续释放配制品形式施用，例如以达到本文所公开的给药方案，且根据患者中所治疗的适应症以设定的计划向那些患者释放50mg至1g。在一些实施例中，神经精神疾病为躯体性症状障碍症。在一些实施例中，躯体性症状障碍症选自由以下组成的组：疾病焦虑症、转化症(功能性神经症状障碍症)、影响其他医学病状的心理因素、人为疾患、其他特指躯体性症状及相关障碍症、未指明躯体性症状及相关障碍症及其组合。在一些实施例中，神经精神疾病为纤维肌痛。在一些实施例中，神经精神疾病为抑郁症。在一些实施例中，抑郁症选自由以下组成的组：侵扰性情绪失控症；重度抑郁症；单次发作及复发；持续性抑郁症(心境恶劣)；经前情绪低落症；物质/药品诱导的抑郁症；归因于另一医学病状的抑郁症；其他特指抑郁症；未指明抑郁症；及其组合。在一些实施例中，神经精神疾病为创伤后应激障碍(ptsd)。在一些实施例中，神经精神疾病为急性应激障碍。在一些实施例中，神经精神疾病为情绪障碍。在一些实施例中，神经精神疾病为焦虑症。在一些实施例中，神经精神疾病为饮食障碍。在一些实施例中，受试者有自杀倾向。在一些实施例中，神经精神疾病是难治性的。在一些实施例中，2c-b与用于神经精神疾病的额外疗法组合使用。在一些实施例中，额外疗法为心理疗法。在一些实施例中，额外疗法包含向受试者施用一或多种额外精神作用剂。在一些实施例中，额外精神作用剂选自由以下组成的组：ssri、tca、maoi、snri、sdnri及抗焦虑剂。

3、在另一方面中，本文提供在有需要的受试者中治疗和/或预防神经精神疾病和/或改善其症状的方法，所述方法包括：向受试者施用治疗有效量的mbdb(n-甲基-1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-胺基丁烷)。在一些实施例中，mbdb剂量在0.08-4mg/kg范围内。在一些实施例中，mbdb剂量在0.8-5mg/kg范围内。在一些实施例中，mbdb剂量在0.8-30mg/kg范围内。在一些实施例中，mbdb剂量在5-250mg范围内。在一些实施例中，mbdb剂量小于50mg。在一些实施例中，mbdb剂量在5-50mg范围内。在一些实施例中，mbdb剂量小于25mg。在一些实施例中，mbdb剂量在5-25mg范围内。在一些实施例中，mbdb剂量在50-350mg范围内。在一些实施例中，mbdb剂量在50-500mg范围内。在一些实施例中，mbdb剂量在50-1,000mg范围内。在一些实施例中，施用mbdb的初始剂量(例如50-500mg)，其随后在30分钟至4小时后通过施用第二mbdb剂量(例如额外25-250mg mbdb)来加强。在一些实施例中，施用mbdb，例如以单次剂量或根据前述给药计划，一周一次或每周两次或更多次(至多每天给药)或一天两次或三次。在一些实施例中，mbdb以延长释放或持续释放配制品形式施用，例如以达到本文所公开的给药方案，且根据患者中所治疗的适应症以设定的计划向那些患者释放50mg至1g。在一些实施例中，神经精神疾病是抑郁症。在一些实施例中，抑郁症选自由以下组成的组：侵扰性情绪失控症、重度抑郁症、单次和反复发作、持续性抑郁症(心境恶劣)、经前情绪低落症、物质/药品诱导的抑郁症、归因于另一医学病状的抑郁症、其他特指抑郁症、未指明抑郁症及其组合。在一些实施例中，神经精神疾病为焦虑症。在一些实施例中，焦虑症选自由以下组成的组：广泛性焦虑症；恐慌症；恐慌发作；恐惧焦虑症；疾病焦虑症；解离性、压力相关、躯体形式的其他非精神病性精神障碍；急性压力反应；短暂适应反应(transientadjustment reaction)；神经衰弱；心理生理性异常；强迫症；对严重压力的反应及适应障碍；分离焦虑症；间歇性阵发性焦虑；选择性缄默症；特定恐惧症；社交焦虑症(社会恐惧症)；场所恐惧症；物质/药品诱导的焦虑症；归因于另一医学病状的焦虑症；妊娠及分娩焦虑；产前(分娩前)妊娠焦虑；产后焦虑；动物型恐惧症；蜘蛛恐惧症；其他动物型恐惧症；自然环境型恐惧症；雷雨恐惧；血液恐惧；注射及输注恐惧；其他医疗照护恐惧；受伤恐惧；境遇型恐惧症；幽闭恐惧症；恐高症；其他未指明焦虑症；躯体变形症；囤积症；拔毛癖(拔毛症)；剥皮(抠皮症)；及其组合。在一些实施例中，受试者有自杀倾向。在一些实施例中，神经精神疾病是难治性的。在一些实施例中，神经精神疾病为创伤后应激障碍(ptsd)。在一些实施例中，神经精神疾病为急性应激障碍。在一些实施例中，神经精神疾病为纤维肌痛。在一些实施例中，mbdb与用于神经精神疾病的额外疗法组合使用。在一些实施例中，额外疗法为心理疗法。在一些实施例中，额外疗法包含向受试者施用一或多种额外精神作用剂。在一些实施例中，额外精神作用剂选自由以下组成的组：ssri、tca、maoi、snri、sdnri及抗焦虑剂。

4、本发明的其他特征和优点将从以下详细描述实例和附图变得显而易见。然而，应理解，详细描述和具体实例虽然指示较佳实施例，但仅以说明方式给出，因为对本领域技术人员而言多种改变和修改从此详细说明中变得显而易见。