黄芩苷在制备治疗急性早幼粒细胞白血病的药物中的应用的制作方法

本发明涉及生物医药领域，特别涉及黄芩苷在制备治疗急性早幼粒细胞白血病的药物中的应用。

背景技术：

1、黄芩又名山茶根，源于唇形科草本植物，常以根部入药，在《神农本草经》中被列为中品，黄芩性凉味苦，具有清热去湿、泻火排毒的功效。黄芩主要用于治疗腹泻、高血压、炎症和呼吸道感染等疾病，在已上市的含有黄芩中成药包括一清胶囊、三九胃泰胶囊、小柴胡以及双黄连等。黄芩还用于covid-19患者的辅助治疗，网络药理学结合molecular docking技术表明，黄芩主要通过黄芩苷和灯盏乙素等活性成分调节mapk和nf-κb信号通路，阻断sars-cov-2刺突蛋白与人ace2受体的结合。黄芩苷主要存在于黄芩的根部，多项研究表明，黄芩苷可以通过上调肿瘤抑制因子p53水平、抑制nf-κb和激活jnk信号通路等多种途径诱导细胞凋亡和周期停滞来抑制肝癌细胞的生长、侵袭和转移。此外，黄芩苷通过抑制pi3k/akt信号通路诱导mcf-7和mda-mb-231乳腺癌细胞凋亡和自噬。在抗白血病作用中，黄芩苷可介导cml细胞系k562、kcl22和aml细胞系u937、thp-1、kasumi-1、skno-1和me-1的生长抑制。

2、apl是aml的m3亚型。大约98％的apl由t(15；17)(q22；q21)驱动，该变异导致早幼粒细胞白血病(pml)基因与全反式维甲酸受体α(rarα)形成pml-rarα融合蛋白。将三氧化砷与全反式维甲酸(atra)联合用于pml-rarα的分子靶向治疗，完全改变了患者的预后并提高了他们的生存率，这也充分反映了系统生物学治疗的成功临床应用。然而，维甲酸综合症是维甲酸诱导治疗的致命副作用，约占apl患者的25％。使用地塞米松等其他激素药物可以显著降低与维甲酸综合症相关的死亡率。由于维甲酸综合症死亡机制不明确且缺乏预防措施，仍需寻找治疗apl的高效低毒药物。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种黄芩苷在制备治疗急性早幼粒细胞白血病的药物中的应用。

2、本发明的另一目的在于，提供一种小檗碱在制备治疗急性早幼粒细胞白血病的药物中的应用。

3、本发明的目的通过下述技术方案实现：

4、黄芩苷(baicalein)在制备治疗急性早幼粒细胞白血病的药物中的应用。

5、小檗碱(bbr)在制备治疗急性早幼粒细胞白血病的药物中的应用。

6、所述的药物还包括全反式维甲酸(atra)。

7、黄芩苷在制备pml-rarα(早幼粒细胞白血病-维甲酸受体α)蛋白和/或rarα(维甲酸受体α)蛋白表达抑制剂中的应用。

8、小檗碱在制备pml-rarα蛋白和/或rarα蛋白表达抑制剂中的应用。

9、所述的表达抑制剂还包括全反式维甲酸。

10、黄芩苷在诱导pml-rarα蛋白和/或rarα蛋白自噬降解中的应用。

11、小檗碱在诱导pml-rarα蛋白和/或rarα蛋白自噬降解中的应用。

12、黄芩苷在诱导lc3蛋白表达中的应用。

13、一种急性早幼粒细胞白血病治疗药物，包括黄芩苷或小檗碱中的至少一种。

14、所述的药物还包括全反式维甲酸。

15、一种pml-rarα蛋白和/或rarα蛋白表达抑制剂，包括黄芩苷或小檗碱中的至少一种。

16、所述的表达抑制剂还包括全反式维甲酸。

17、所述的黄芩苷的结构式如式i所示：

18、

19、所述的小檗碱的结构式如式ii所示：

20、

21、所述的药物还包括药学上可接受的辅料。

22、所述辅料包括载体、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、ph调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。

23、所述药物的剂型包括片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂中任意一种。

24、本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

25、(1)本发明根据建立的中医药系统生物学研究模式，对黄连解毒汤的整个配方组分进行了全面的研究，包括中药复方、单味中药和关键活性成分三个层面。cr、pcc和sr的治疗效果与hljdt相当，而gf没有显著效果。随后的研究表明，黄芩苷成功地抑制了感染nb4luc癌细胞小鼠的荧光增强和脾脏肿大，延长了apl小鼠模型的存活期，其中atra与黄芩苷联合给药组表现出了协同效应。

26、(2)后续实验发现，小檗碱和黄芩苷均能抑制pml-rarα癌蛋白和rarα蛋白的表达，而栀子苷对癌蛋白表达无影响；黄芩苷以时间和浓度依赖性抑制pml-rarα癌蛋白和rarα蛋白表达，并且与atra能够联合降低pml-rarα癌蛋白和rarα蛋白表达水平；对黄芩苷的潜在靶蛋白进行kegg富集分析，发现同时涉及aml和自噬信号通路，黄芩苷能够升高自噬标志物lc3蛋白的表达并降低p62蛋白表达水平。

1.黄芩苷在制备治疗急性早幼粒细胞白血病的药物中的应用。

2.小檗碱在制备治疗急性早幼粒细胞白血病的药物中的应用。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：

4.黄芩苷在制备pml-rarα蛋白和/或rarα蛋白表达抑制剂中的应用。

5.小檗碱在制备pml-rarα蛋白和/或rarα蛋白表达抑制剂中的应用。

6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于：

7.一种急性早幼粒细胞白血病治疗药物，其特征在于：

8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于：

9.一种pml-rarα蛋白和/或rarα蛋白表达抑制剂，其特征在于：

10.根据权利要求9所述的表达抑制剂，其特征在于：