大环杂环及其用途的制作方法

1.一种式(i)的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(i-a)的结构：

3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(i-b)的结构：

4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(i-c)的结构：

5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(i-d)的结构：

6.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(i-e)的结构：

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中：

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中：

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中：

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中w2是n。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中w3选自n(r3b)、n、c(r3)和c(o)。

12.根据权利要求11所述的化合物、盐或溶剂化物，其中w3选自c(r3)和c(o)。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中w4选自n(r4b)、n、c(r4)和c(o)。

14.根据权利要求13所述的化合物、盐或溶剂化物，其中w4选自n(r4b)和n。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中w5选自n(r5b)、n、c(r5)和c(o)。

16.根据权利要求15所述的化合物、盐或溶剂化物，其中w5选自n(r5b)、n和c(r5)。

17.根据权利要求16所述的化合物、盐或溶剂化物，其中w5选自n(r5b)和c(r5)。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中w6选自c(r6)和c(o)。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中w7是c(r7)。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中w8是c(r8)。

21.根据权利要求20所述的化合物、盐或溶剂化物，其中w8是ch。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中w9是c。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中w10是c。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中：

25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中：

26.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中：

27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中：

28.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中：

29.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中：

30.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中：

31.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中：

32.根据权利要求3所述的化合物，其具有式(i-b1)或(i-b2)的结构：

33.根据权利要求4所述的化合物，其具有式(i-c1)、(i-c2)或(i-c3)的结构：

34.根据权利要求5所述的化合物，其具有式(i-d1)或(i-d2)的结构：

35.根据权利要求6所述的化合物，其具有式(i-e1)的结构：

36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r1是未取代的c1-2烷基。

37.根据权利要求36所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r1是-ch3。

38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r3选自氢、卤素、-cn、-or12和任选地被一个、两个或三个r20取代的c1-6烷基。

39.根据权利要求38所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r3是任选地被一个、两个或三个r20取代的c1-6烷基。

40.根据权利要求38所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r3是氢或-ch3。

41.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r3b是-ch3。

42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r5选自氢、-or12和任选地被一个、两个或三个r20取代的c1-6烷基。

43.根据权利要求42所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r5是氢。

44.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r5b选自氢和任选地被一个、两个或三个r20取代的c1-6烷基。

45.根据权利要求44所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r5b是-ch3。

46.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r6选自氢、-or12和任选地被一个、两个或三个r20取代的c1-6烷基，并且其中r12选自c1-6烷基。

47.根据权利要求46所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r6选自氢和-och3。

48.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r7选自c1-6烷基、c3-10碳环、3至10元杂环、-n(r12)(r13)、-c(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-s(o)2r15和-so2n(r12)(r13)，其中c1-6烷基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代。

49.根据权利要求48所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r7选自c1-6烷基、c3-10环烷基、3至10元杂环烷基和-n(r12)(r13)，其中c1-6烷基、c3-10环烷基和3至10元杂环烷基任选地被一个、两个或三个r20取代。

50.根据权利要求48所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r7是任选地被一个、两个或三个r20取代的3至10元杂环烷基。

51.根据权利要求48所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r7是任选地被一个、两个或三个r20取代的c3-10环烷基。

52.根据权利要求48所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r7是任选地被一个r20取代的c3-4环烷基。

53.根据权利要求48至52中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r20是-cn。

54.根据权利要求52所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r7是

55.根据权利要求48所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r7是任选地被一个、两个或三个r20取代的c1-6烷基。

56.根据权利要求48所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r7是-n(r12)(r13)。

57.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r7选自：

58.根据权利要求57所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r7选自

59.根据权利要求58所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r7选自

60.根据权利要求1至59中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r8选自氢、卤素和任选地被一个、两个或三个r20取代的c1-6烷基。

61.根据权利要求60所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r8是氢。

62.根据权利要求1至61中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中选自苯基和5至7元杂芳基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11取代。

63.根据权利要求1至61中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中选自苯基、吡啶基和噻吩基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11取代。

64.根据权利要求1至61中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中选自

65.根据权利要求62至64中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r11当存在时在每次出现时独立地选自氟和-ch3。

66.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中l1选自键和c1-3卤代亚烷基。

67.根据权利要求66所述的化合物、盐或溶剂化物，其中l1是c1-3卤代亚烷基。

68.根据权利要求67所述的化合物、盐或溶剂化物，其中l1选自-cf2-、-cf2ch2-和-cf2ch2ch2-。

69.根据权利要求1至68中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中选自不存在、苯基和4至8元杂环，其中所述苯基和4至8元杂环任选地被一个或多个r11a取代。

70.根据权利要求69所述的化合物、盐或溶剂化物，其中选自不存在、苯基、氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶，其中所述苯基、氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶任选地被一个或多个r11a取代。

71.根据权利要求69所述的化合物、盐或溶剂化物，其中选自氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶，它们中的每一者任选地被一个或多个-ch3取代。

72.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中l2与它所连接的原子一起形成16至36元大环。

73.根据权利要求72所述的化合物、盐或溶剂化物，其中l2与它所连接的原子一起形成16至24元大环。

74.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中l2选自c6-15亚烷基、c6-15亚烯基、c6-15亚炔基、6至15元亚杂烷基和6至15元亚杂烯基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11b取代。

75.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中l2选自c5-10亚烷基、c5-10亚烯基、5至10元亚杂烷基和5至10元亚杂烯基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11b取代。

76.根据权利要求74或75所述的化合物、盐或溶剂化物，其中所述亚烯基和亚杂烯基包含一个碳-碳双键。

77.根据权利要求74或75所述的化合物、盐或溶剂化物，其中所述亚杂烷基和亚杂烯基包含至少一个氧或氮原子。

78.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r11b在每次出现时独立地选自卤素、氧代、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、(c1-6烷基)-oh和-oh。

79.根据权利要求78所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r11b在每次出现时独立地选自-f、＝o、-ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2oh和-oh。

80.根据权利要求32所述的化合物、盐或溶剂化物，其中：

81.根据权利要求33所述的化合物、盐或溶剂化物，其中：

82.根据权利要求80或81所述的化合物、盐或溶剂化物，其中r7选自

83.根据权利要求1至35或80至82中任一项所述的化合物、盐或溶剂化物，其中：

84.根据权利要求83所述的化合物、盐或溶剂化物，其中：

85.根据权利要求1至7、9至35、38至61或72至82中任一项所述的化合物，其具有以下结构：

86.根据权利要求33所述的化合物，其具有式(i-c1)的结构：

87.根据权利要求33所述的化合物，其具有式(i-c1)的结构：

88.一种式(iii)的化合物：

89.一种选自表1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

90.一种选自以下的化合物：

91.一种药物组合物，包含根据权利要求1至90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。

92.一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的根据权利要求1至90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

93.根据权利要求92所述的方法，其中所述癌症是实体瘤或血液学癌症。

94.根据权利要求92所述的方法，其中向所述对象施用另外的药剂或疗法。

95.一种减少ras信号传导输出的方法，包括使sos1蛋白与有效量的根据权利要求1至90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，从而减少所述ras信号传导输出。

96.根据权利要求95所述的方法，其中所述化合物破坏ras蛋白与sos1之间的相互作用。

97.根据权利要求96所述的方法，其中所述ras蛋白是野生型k-ras或突变型k-ras。

98.一种抑制细胞生长的方法，包括向表达sos1的细胞施用有效量的根据权利要求1至90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，从而抑制所述细胞的生长。

99.一种减少细胞的ras信号传导输出的方法，包括使所述细胞与有效量的根据权利要求1至90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及另外的药剂接触，其中所述另外的药剂是化疗药剂、放射性药剂、免疫调节剂或针对一种或多种靶标的抑制剂，所述靶标选自：mek、表皮生长因子受体(egfr)、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、有丝分裂激酶、拓扑异构酶、alk、c-met、erbb2、axl、ntrk1、ret、a-raf、b-raf、c-raf、erk、mdm2、mtor、bet、igf1/2、igf1-r、cdk9、shc、gab、grb、pi3-激酶、mapk、ship1、ship2、shp1、shp2、src、jak、parp、btk、flt3、hdac、vegfr、pdgfr、lck、bcr-abl、akt、野生型kras、kras突变体(例如，krasg12c、kras g12d、kras g12s、kras g12v、kras g13d、kras g13c或kras g13v)、ros1、cdk4/6以及其一种或多种靶标的突变体。

100.根据权利要求99所述的方法，其中所述另外的药剂是针对一种或多种靶标的抑制剂，所述靶标选自mek、表皮生长因子受体(egfr)、a-raf、b-raf、c-raf、erbb2、shp2、野生型kras、kras突变体和cdk4/6。

101.根据权利要求99所述的方法，其中所述另外的药剂是化疗药剂、放射性药剂或免疫调节剂。

102.一种由根据权利要求1至90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物结合的sos1蛋白，其中与未结合到所述化合物的sos1蛋白相比，所述sos1蛋白与ras蛋白的相互作用减少。

103.一种具有式a-lab-b的化合物，其中：

104.根据权利要求103所述的化合物，其中所述降解增强剂能够结合选自以下的蛋白质：e3a、mdm2、apc、edd1、socs/bc-box/elobc/cul5/ring、lnxp80、cbx4、cbll1、hace1、hectd1、hectd2、hectd3、hectd4、hecw1、hecw2、herc1、herc2、herc3、herc4、her5、herc6、huwe1、itch、nedd4、nedd4l、ppil2、prpf19、pias1、pias2、pias3、pias4、ranbp2、rnf4、rbx1、smurf1、smurf2、stub1、topors、trip12、ube3a、ube3b、ube3c、ube3d、ube4a、ube4b、ubox5、ubr5、vhl(von-hippel-lindau泛素连接酶)、wwp1、wwp2、帕金蛋白、mkrn1、cma(伴侣分子介导的自噬)、scfb-trcp(跳跃-滞蛋白-f框(β-trcp)泛素复合物)、b-trcp(含b-转导重复序列的蛋白质)、ciap1(细胞凋亡抑制蛋白1)、apc/c(分裂后期促进复合物/细胞周期体)、crbn(cereblon)、cul4-rbx1-ddb1-crbn(crl4crbn)泛素连接酶、xiap、iap、keap1、dcaf15、rnf114、dcaf16、ahr、socs2、klhl12、ubr2、spop、klhl3、klhl20、klhdc2、spsb1、spsb2、spsb4、socs6、fbxo4、fbxo31、btrc、fbw7、cdc20、pml、trim21、trim24、trim33、gid4、阿伐度胺、伊比度胺和cc-885。

105.根据权利要求103所述的化合物，其中所述降解增强剂能够结合选自以下的蛋白质：ube2a、ube2b、ube2c、ube2d1、ube2d2、ube2d3、ube2dr、ube2e1、ube2e2、ube2e3、ube2f、ube2g1、ube2g2、ube2h、ube2i、ube2j1、ube2j2、ube2k、ube2l3、ube2l6、ube2l1、ube2l2、ube2l4、ube2m、ube2n、ube2o、ube2q1、ube2q2、ube2r1、ube2r2、ube2s、ube2t、ube2u、ube2v1、ube2v2、ube2w、ube2z、atg3、birc6和ufc1。

106.根据权利要求103至105中任一项所述的化合物，其中：

107.根据权利要求103至106中任一项所述的化合物，其中lab是-(o-c2烷基)z-，并且z是1至10的整数。

108.根据权利要求103至106中任一项所述的化合物，其中lab是-(c2烷基-o-)z-，并且z是1至10的整数。

109.根据权利要求103至106中任一项所述的化合物，其中lab是-(ch2)zz1lab2(ch2o)zz2-，其中lab2选自键、5至6元亚杂环基、亚苯基、-c2-4亚炔基、-so2-和-nh-；并且zz1和zz2独立地是0至10的整数。

110.根据权利要求103至106中任一项所述的化合物，其中lab是-(ch2)zz1(ch2o)zz2-，其中zz1和zz2各自独立地是0至10的整数。

111.根据权利要求103至106中任一项所述的化合物，其中lab是peg接头。

112.根据权利要求103至111中任一项所述的化合物，其中b是选自以下的化合物的单价形式：