大环杂环及其用途的制作方法

背景技术：

1、癌症(例如，肿瘤、赘生物、转移瘤)是全球第二大死亡原因，估计每年造成约1000万人死亡。许多类型的癌症以一种或多种蛋白质的突变为标志，所述蛋白质参与各种信号传导途径，导致癌细胞不受控制的生长。在一些情况下，已知约25％至30％的肿瘤含有大鼠肉瘤(ras)突变。

2、由鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)激活后，处于gtp结合状态的ras与许多效应物相互作用。通过gtp酶激活蛋白(gap)来驱动返回到非活性状态，这通过加速微弱的内在gtp酶活性来下调活性ras。然而，对于致癌的ras突变体，gap活性受损或大大降低，导致持续激活，这通过例如ras-raf-mek-erk和ras-pi3k-pdk1-akt途径(这两种途径对细胞存活和增殖都是必需的)驱动致癌的ras信号传导。

3、对ras研究最多的gef是son of sevenless(sos)蛋白质，已知其两种人类同种型，sos1和sos2。sos1是最初鉴定的果蝇蛋白质son of sevenless的人类同源物。sos1具有两个ras蛋白的结合位点；结合gdp结合的ras蛋白以促进鸟嘌呤核苷酸交换的催化位点和结合gtp结合的ras以进一步促进ras蛋白激活的变构位点。son of sevenless 2(sos2)是哺乳动物细胞中sos1的同系物。双重sos1和sos2敲除导致成年小鼠快速致死(baltanas等人,mol.cell.biol.,2013,33(22):4562-78)。

4、ras蛋白长期以来一直被认为是“不可成药的(undruggable)”，部分地是由于对其底物鸟苷-5’-三磷酸(gtp)的高亲和力和/或其没有任何明显靶向区域的光滑表面。特定的g12c ras基因突变已经被鉴定为可成药的(druggable)靶点，已针对该靶点开发了许多g12c特异性抑制剂。然而，此类疗法的应用仍然有限，因为与其他已知的ras突变(包括g12d和g12v)相比，ras中的g12c突变表现出低得多的患病率。耐药性和缺乏持久性进一步限制了此类疗法。

技术实现思路

1、鉴于前述内容，仍相当需要一种新的治疗和诊断设计，其可以通过例如抑制gef如sos蛋白来特异性抑制ras途径信号传导。此类组合物和方法可以特别用于治疗多种疾病，包括但不限于癌症和瘤形成病状。本公开满足了这些需求，并且提供了适用于多种疾病的诊断、预后和治疗的另外的优势。

2、在某些方面，本公开提供了一种式(i)的化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

5、选自c5-7碳环和5至7元杂环，它们中的每一者任选地被一个或多个r11取代；

6、不存在或者选自c3-8碳环和3至8元杂环，它们中的每一者任选地被一个或多个r11a取代；

7、l1选自键、c1-6亚烷基和c1-6卤代亚烷基；

8、l2选自c5-25亚烷基、c5-25亚烯基、c5-25亚炔基、5至25元亚杂烷基和5至25元亚杂烯基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11b取代，其中l2共价地结合到w3、w4、w5、w6或w7中的一者；或者l2是-l3-d-l4-，其中l4共价地结合到w3、w4、w5、w6或w7中的一者；

9、l3选自c1-10亚烷基、c1-10亚烯基、c1-10亚炔基、2至10元亚杂烷基和2至10元亚杂烯基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11b取代；

10、d不存在或者选自c3-12碳环和3至12元杂环，它们中的每一者任选地被一个或多个r11d取代；

11、l4选自c1-10亚烷基、c1-10亚烯基、c1-10亚炔基、2至10元亚杂烷基和2至10元亚杂烯基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11b取代；

12、w2选自n(r2b)、n、c(r2)、c(r2)(r2a)和c(o)；

13、w3选自n(r3b)、n、c(r3)、c(r3)(r3a)和c(o)；

14、w4选自n(r4b)、n、c(r4)、c(r4)(r4a)和c(o)；

15、w5选自n(r5b)、n、c(r5)、c(r5)(r5a)和c(o)；

16、w6选自n(r6b)、n、c(r6)、c(r6)(r6a)和c(o)；

17、w7选自n(r7b)、n、c(r7)、c(r7)(r7a)和c(o)；

18、w8选自n(r8b)、n、c(r8)、c(r8)(r8a)和c(o)；

19、w9选自n、c(r9)和c；

20、w10选自n、c(r10)和c；

21、r1是任选地被一个或多个r11c取代的c1-3烷基；

22、r2、r2a、r3a、r4a、r5a、r6a、r7a、r8和r8a各自独立地选自氢、卤素、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-n(r12)(r13)、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)or15、-n(r14)s(o)2r15、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)r15、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15和-ch2s(o)2n(r12)(r13)，其中每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个r20取代；

23、r3、r4、r5、r6和r7各自独立地选自与l2的键、氢、卤素、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-n(r12)(r13)、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)or15、-n(r14)s(o)2r15、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)r15、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15和-ch2s(o)2n(r12)(r13)，其中每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个r20取代；

24、r2b和r8b各自独立地选自氢、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15和-ch2s(o)2n(r12)(r13)，其中每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个r20取代；

25、r3b、r4b、r5b、r6b和r7b各自独立地选自与l2的键、氢、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15和-ch2s(o)2n(r12)(r13)，其中每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个r20取代；

26、r9和r10各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、-ch2-(c3-10碳环)、3至10元杂环和-ch2-(3至10元杂环)，其中每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、-ch2-(c3-10碳环)、3至10元杂环和-ch2-(3至10元杂环)独立地任选地被一个、两个或三个r20取代；

27、r11、r11a和r11d在每次出现时各自独立地选自卤素、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-n(r12)(r13)、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)or15、-n(r14)s(o)2r15、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)r15、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15、-ch2s(o)2n(r12)(r13)、-ch2n(r12)s(o)2(r13)和-p(o)(r17)(r17a)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；

28、r11b在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-n(r12)(r13)、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)or15、-n(r14)s(o)2r15、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)r15、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15、-ch2s(o)2n(r12)(r13)、-ch2n(r12)s(o)2(r13)和-p(o)(r17)(r17a)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；

29、r11c在每次出现时独立地选自卤素、-or12和-n(r12)(r13)；

30、r12在每次出现时独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；

31、r13在每次出现时独立地选自氢、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；或者r12和r13与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个r20取代的3至10元杂环；

32、r14在每次出现时独立地选自氢、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；

33、r15在每次出现时独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；

34、r17和r17a在每次出现时各自独立地选自c1-6烷基和c3-6环烷基，其中c1-6烷基和c3-6环烷基任选地被一个、两个或三个r20取代；或者r17和r17a与它们所连接的磷原子一起形成3至10元杂环；

35、r20在每次出现时独立地选自卤素、氧代、＝nh、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、-ch2-(c3-10碳环)、3至10元杂环、-ch2-(3至10元杂环)、-or21、-sr21、-n(r22)(r23)、-c(o)or22、-c(o)n(r22)(r23)、-c(o)c(o)n(r22)(r23)、-oc(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)or25、-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-c(o)r25、-s(o)2r25、-s(o)2n(r22)(r23)、-och2c(o)or22和-oc(o)r25，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、-ch2-(c3-10碳环)、3至10元杂环和-ch2-(3至10元杂环)任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、＝nh、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-or21、-sr21、-n(r22)(r23)、-c(o)or22、-c(o)n(r22)(r23)、-c(o)c(o)n(r22)(r23)、-oc(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)or25、-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-c(o)r25、-s(o)2r25、-s(o)2n(r22)(r23)和-oc(o)r25；

36、r21在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素和c1-6烷基；

37、r22在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素和c1-6烷基；

38、r23在每次出现时独立地选自h和c1-6烷基；

39、r24在每次出现时独立地选自h和c1-6烷基；

40、r25在每次出现时独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c1-6烷基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-10碳环和3至10元杂环；并且表示单键或双键，使得满足所有化合价。

41、在某些方面，本公开提供了一种式(i)的化合物：

42、

43、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

44、选自c5-7碳环和5至7元杂环，它们中的每一者任选地被一个或多个r11取代；

45、不存在或者选自c3-8碳环和3至8元杂环，它们中的每一者任选地被一个或多个r11a取代；

46、l1选自键、c1-6亚烷基和c1-6卤代亚烷基；

47、l2选自c5-25亚烷基、c5-25亚烯基、c5-25亚炔基、5至25元亚杂烷基和5至25元亚杂烯基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11b取代，其中l2共价地结合到w3、w4、w5、w6或w7中的一者；

48、w2选自n(r2b)、n、c(r2)、c(r2)(r2a)和c(o)；

49、w3选自n(r3b)、n、c(r3)、c(r3)(r3a)和c(o)；

50、w4选自n(r4b)、n、c(r4)、c(r4)(r4a)和c(o)；

51、w5选自n(r5b)、n、c(r5)、c(r5)(r5a)和c(o)；

52、w6选自n(r6b)、n、c(r6)、c(r6)(r6a)和c(o)；

53、w7选自n(r7b)、n、c(r7)、c(r7)(r7a)和c(o)；

54、w8选自n(r8b)、n、c(r8)、c(r8)(r8a)和c(o)；

55、w9选自n、c(r9)和c；

56、w10选自n、c(r10)和c；

57、r1是任选地被一个或多个r11c取代的c1-3烷基；

58、r2、r2a、r3a、r4a、r5a、r6a、r7a、r8和r8a各自独立地选自氢、卤素、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-n(r12)(r13)、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)or15、-n(r14)s(o)2r15、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)r15、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15和-ch2s(o)2n(r12)(r13)，其中每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个r20取代；

59、r3、r4、r5、r6和r7各自独立地选自与l2的键、氢、卤素、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-n(r12)(r13)、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)or15、-n(r14)s(o)2r15、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)r15、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15和-ch2s(o)2n(r12)(r13)，其中每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个r20取代；

60、r2b和r8b各自独立地选自氢、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15和-ch2s(o)2n(r12)(r13)，其中每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个r20取代；

61、r3b、r4b、r5b、r6b和r7b各自独立地选自与l2的键、氢、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15和-ch2s(o)2n(r12)(r13)，其中每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个r20取代；

62、r9和r10各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、-ch2-(c3-10碳环)、3至10元杂环和-ch2-(3至10元杂环)，其中每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、-ch2-(c3-10碳环)、3至10元杂环和-ch2-(3至10元杂环)独立地任选地被一个、两个或三个r20取代；r11和r11a在每次出现时各自独立地选自卤素、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-n(r12)(r13)、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)or15、-n(r14)s(o)2r15、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)r15、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15、-ch2s(o)2n(r12)(r13)、-ch2n(r12)s(o)2(r13)和-p(o)(r17)(r17a)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；

63、r11b在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-n(r12)(r13)、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)or15、-n(r14)s(o)2r15、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)r15、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15、-ch2s(o)2n(r12)(r13)、-ch2n(r12)s(o)2(r13)和-p(o)(r17)(r17a)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；

64、r11c在每次出现时独立地选自卤素、-or12和-n(r12)(r13)；

65、r12在每次出现时独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；

66、r13在每次出现时独立地选自氢、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；或者r12和r13与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个r20取代的3至10元杂环；

67、r14在每次出现时独立地选自氢、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；

68、r15在每次出现时独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；

69、r17和r17a在每次出现时各自独立地选自c1-6烷基和c3-6环烷基，其中c1-6烷基和c3-6环烷基任选地被一个、两个或三个r20取代；或者r17和r17a与它们所连接的磷原子一起形成3至10元杂环；

70、r20在每次出现时独立地选自卤素、氧代、＝nh、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、-ch2-(c3-10碳环)、3至10元杂环、-ch2-(3至10元杂环)、-or21、-sr21、-n(r22)(r23)、-c(o)or22、-c(o)n(r22)(r23)、-c(o)c(o)n(r22)(r23)、-oc(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)or25、-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-c(o)r25、-s(o)2r25、-s(o)2n(r22)(r23)、-och2c(o)or22和-oc(o)r25，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、-ch2-(c3-10碳环)、3至10元杂环和-ch2-(3至10元杂环)任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、＝nh、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-or21、-sr21、-n(r22)(r23)、-c(o)or22、-c(o)n(r22)(r23)、-c(o)c(o)n(r22)(r23)、-oc(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)or25、-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-c(o)r25、-s(o)2r25、-s(o)2n(r22)(r23)和-oc(o)r25；

71、r21在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素和c1-6烷基；

72、r22在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素和c1-6烷基；

73、r23在每次出现时独立地选自h和c1-6烷基；

74、r24在每次出现时独立地选自h和c1-6烷基；

75、r25在每次出现时独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c1-6烷基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-10碳环和3至10元杂环；并且表示单键或双键，使得满足所有化合价。

76、式(i)的化合物可以是式(i-a)的化合物：

77、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

78、式(i)的化合物可以是式(i-b)的化合物：

79、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。式(i)的化合物可以是式(i-c)的化合物：

80、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

81、式(i)的化合物可以是式(i-d)的化合物：

82、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

83、式(i)的化合物可以是式(i-e)的化合物：

84、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

85、对于式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)或(i-e)的化合物，

86、l2可以选自c5-25亚烷基、c5-25亚烯基、c5-25亚炔基、5至25元亚杂烷基和5至25元亚杂烯基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11b取代，其中l2共价地结合到w3、w4、w5、w6或w7中的一者。

87、在一些实施方案中，对于式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)或(i-e)的化合物：

88、选自c5-7环烷基、5至7元杂环烷基、5至7元杂芳基和苯基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11取代；

89、l1选自键、c1-2亚烷基和c1-2卤代亚烷基；并且

90、r1是任选地被一个或多个r11c取代的c1-2烷基。

91、在一些实施方案中，对于式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)或(i-e)的化合物：

92、r7选自与l2的键、卤素、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-n(r12)(r13)、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)or15、-n(r14)s(o)2r15、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)r15、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15和-ch2s(o)2n(r12)(r13)，其中每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个r20取代；并且

93、r7b选自与l2的键、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15和-ch2s(o)2n(r12)(r13)，其中每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个r20取代。

94、对于式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)或(i-e)的化合物，w2可以是n。在一些实施方案中，w3选自n(r3b)、n、c(r3)和c(o)，如w3选自c(r3)和c(o)。在一些实施方案中，w4选自n(r4b)、n、c(r4)和c(o)，如w4选自n(r4b)和n。在一些实施方案中，w5选自n(r5b)、n、c(r5)和c(o)，如w5选自n(r5b)、n和c(r5)。在一些实施方案中，w5选自n(r5b)和c(r5)。在一些实施方案中，w6选自c(r6)和c(o)。在一些实施方案中，w7是c(r7)。在一些实施方案中，w8是c(r8)，如ch。在一些实施方案中，w9是c。在一些实施方案中，w10是c。在一些实施方案中，w2是n；w3是n(r3b)；w4是c(o)；并且w9和w10各自是c。在一些实施方案中，w2是n；w3是c(o)；w4是n(r4b)；并且w9和w10各自是c。在一些实施方案中，w2是n；w3是c(r3)；w4是n；并且w9和w10各自是c。在一些实施方案中，w5是c(r5)；w6是c(r6)；w7是c(r7)；w8是c(r8)；并且w9和w10各自是c。在一些实施方案中，w5是n(r5b)；w6是c(o)；w7是c(r7)；w8是c(r8)；并且w9和w10各自是c。在一些实施方案中，w5是n；w6是c(r6)；w7是c(r7)；w8是c(r8)；并且w9和w10各自是c。在一些实施方案中，w2是n；w3选自n(r3b)、n、c(r3)和c(o)；w4选自n(r4b)、n、c(r4)和c(o)；w5选自n(r5b)、n和c(r5)；w6选自c(r6)和c(o)；w7是c(r7)；w8是c(r8)；并且w9和w10各自是c。在一些实施方案中，w2是n；w3选自c(r3)和c(o)；w4选自n(r4b)和n；w5选自n(r5b)和c(r5)；w6选自c(r6)和c(o)；w7是c(r7)；w8是ch；并且w9和w10各自是c。

95、式(i-b)的化合物可以是式(i-b1)或(i-b2)的化合物：

96、

97、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

98、式(i-c)的化合物可以是式(i-c1)、(i-c2)或(i-c3)的化合物：

99、

100、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

101、式(i-d)的化合物可以是式(i-d1)或(i-d2)的化合物：

102、

103、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

104、式(i-e)的化合物可以是式(i-e1)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

105、对于式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-b1)、(i-b2)、(i-c)、(i-c1)、(i-c2)、(i-c3)、(i-d)、(i-d1)、(i-d2)、(i-e)或(i-e1)的化合物，r1可以是未取代的c1-2烷基，如-ch3。在一些实施方案中，r3选自氢、卤素、-cn、-or12和任选地被一个、两个或三个r20取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r3是任选地被一个、两个或三个r20取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r3是氢或-ch3。在一些实施方案中，r3b是-ch3。在一些实施方案中，r5选自氢、-or12和任选地被一个、两个或三个r20取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r5是氢。在一些实施方案中，r5b选自氢和任选地被一个、两个或三个r20取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r5b是-ch3。在一些实施方案中，r6选自氢、-or12和任选地被一个、两个或三个r20取代的c1-6烷基，并且其中r12选自c1-6烷基。在一些实施方案中，r6选自氢和-och3。

106、对于式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-b1)、(i-b2)、(i-c)、(i-c1)、(i-c2)、(i-c3)、(i-d)、(i-d1)、(i-d2)、(i-e)或(i-e1)的化合物，r7可以选自c1-6烷基、c3-10碳环、3至10元杂环、-n(r12)(r13)、-c(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-s(o)2r15、-so2n(r12)(r13)，其中c1-6烷基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代。在一些实施方案中，r7选自c1-6烷基、c3-10环烷基、3至10元杂环烷基和-n(r12)(r13)，其中c1-6烷基、c3-10环烷基和3至10元杂环烷基任选地被一个、两个或三个r20取代。在一些实施方案中，r7是任选地被一个、两个或三个r20取代的3至10元杂环烷基。在一些实施方案中，r7是任选地被一个、两个或三个r20取代的c3-10环烷基。在一些实施方案中，r7是任选地被一个r20取代的c3-4环烷基。在一些实施方案中，r20是-cn。在一些实施方案中，r7是在一些实施方案中，r7是任选地被一个、两个或三个r20取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r7是-n(r12)(r13)。在一些实施方案中，r7选自

107、

108、

109、在一些实施方案中，r7选自

110、对于式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-b1)、(i-b2)、(i-c)、(i-c1)、(i-c2)、(i-c3)、(i-d)、(i-d1)、(i-d2)、(i-e)或(i-e1)的化合物，r8可以选自氢、卤素和任选地被一个、两个或三个r20取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r8是氢。

111、对于式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-b1)、(i-b2)、(i-c)、(i-c1)、(i-c2)、(i-c3)、(i-d)、(i-d1)、(i-d2)、(i-e)或(i-e1)的化合物，可以选自苯基和5至7元杂芳基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11取代。在一些实施方案中，选自苯基、吡啶基和噻吩基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11取代。在一些实施方案中，选自在一些实施方案中，r11当存在时在每次出现时独立地选自氟和-ch3。

112、对于式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-b1)、(i-b2)、(i-c)、(i-c1)、(i-c2)、(i-c3)、(i-d)、(i-d1)、(i-d2)、(i-e)或(i-e1)的化合物，l1可以选自键和c1-3卤代亚烷基。在一些实施方案中，l1是c1-3卤代亚烷基。在一些实施方案中，l1选自-cf2-、-cf2ch2-和-cf2ch2ch2-。

113、对于式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-b1)、(i-b2)、(i-c)、(i-c1)、(i-c2)、(i-c3)、(i-d)、(i-d1)、(i-d2)、(i-e)或(i-e1)的化合物，选自不存在、苯基和4至8元杂环，其中苯基和4至8元杂环任选地被一个或多个r11a取代。在一些实施方案中，选自不存在、苯基、氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶，其中苯基、氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶任选地被一个或多个r11a取代。在一些实施方案中，选自氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶，它们中的每一者任选地被一个或多个-ch3取代。

114、对于式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-b1)、(i-b2)、(i-c)、(i-c1)、(i-c2)、(i-c3)、(i-d)、(i-d1)、(i-d2)、(i-e)或(i-e1)的化合物，l2与它所连接的原子一起可以形成16至36元大环。在一些实施方案中，l2与它所连接的原子一起形成16至24元大环。在一些实施方案中，l2选自c6-15亚烷基、c6-15亚烯基、c6-15亚炔基、6至15元亚杂烷基和6至15元亚杂烯基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11b取代。在一些实施方案中，l2选自c5-10亚烷基、c5-10亚烯基、5至10元亚杂烷基和5至10元亚杂烯基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11b取代。亚烯基和亚杂烯基可以包含一个碳-碳双键。亚杂烷基和亚杂烯基可以包含至少一个氧或氮原子。在一些实施方案中，r11b选自卤素、氧代、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、(c1-6烷基)-oh和-oh。在一些实施方案中，r11b选自-f、＝o、-ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2oh和-oh。

115、在一些实施方案中，对于式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-b1)、(i-b2)、(i-c)、(i-c1)、(i-c2)、(i-c3)、(i-d)、(i-d1)、(i-d2)、(i-e)或(i-e1)的化合物，r5是氢；r5b是-ch3；r6选自氢和-och3；r7选自c1-6烷基、c3-10碳环、3至10元杂环、-n(r12)(r13)、-c(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-s(o)2r15和-so2n(r12)(r13)，其中c1-6烷基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；并且r8是氢。在一些实施方案中，r3是氢或-ch3；r3b是-ch3；r6选自氢和-och3；r7选自c1-6烷基、c3-10碳环、3至10元杂环、-n(r12)(r13)、-c(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-s(o)2r15和-so2n(r12)(r13)，其中c1-6烷基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；并且r8是氢。在一些实施方案中，r7选自

116、

117、在一些实施方案中，r1是-ch3；选自苯基和5至7元杂芳基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11取代；l1选自键和c1-3卤代亚烷基；选自不存在、苯基和4至8元杂环，其中苯基和4至8元杂环任选地被一个或多个r11a取代；并且l2选自c5-10亚烷基、c5-10亚烯基、5至10元亚杂烷基和5至10元亚杂烯基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11b取代。在一些实施方案中，r11当存在时是氟；r11a当存在时是-ch3；并且r11b当存在时选自卤素、氧代、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、(c1-6烷基)-oh和-oh。

118、式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-b1)、(i-b2)、(i-c)、(i-c1)、(i-c2)、(i-c3)、(i-d)、(i-d1)、(i-d2)、(i-e)或(i-e1)的化合物可以是具有以下结构的化合物：

119、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

120、在一些实施方案中，本公开提供了一种式(i-c1)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

121、

122、选自氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶，它们中的每一者任选地被一个或多个-ch3取代；

123、l1是c1-3卤代亚烷基；

124、l2是任选地被一个或多个r11b取代的c5-10亚烯基；

125、r1是-ch3；

126、r3是-ch3；

127、r7选自r8是氢；

128、r11选自氟和-ch3；并且

129、r11b选自卤素、氧代、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、(c1-6烷基)-oh和-oh。

130、在一些实施方案中，本公开提供了一种式(i-c1)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

131、选自

132、选自氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶，它们中的每一者任选地被一个或多个-ch3取代；

133、l1是c1-3卤代亚烷基；

134、l2选自任选地被一个或多个r11b取代的5至10元亚杂烷基；

135、r1是-ch3；

136、r3是氢或-ch3；

137、r7选自r8是氢；

138、r11选自氟和-ch3；并且

139、r11b选自卤素、氧代、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、(c1-6烷基)-oh和-oh。

140、在某些方面，本公开提供了一种式(iii)的化合物：

141、

142、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

143、选自任选地被一个或多个r11a取代的3至8元杂环；

144、l1选自键、c1-6亚烷基和c1-6卤代亚烷基；

145、l2选自c5-25亚烷基、c5-25亚烯基、c5-25亚炔基、5至25元亚杂烷基和5至25元亚杂烯基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11b取代，其中l2共价地结合到w3、w4、w5、w6或w7中的一者；或者l2是-l3-d-l4-，其中l4共价地结合到w3、w4、w5、w6或w7中的一者；

146、l3选自c1-10亚烷基、c1-10亚烯基、c1-10亚炔基、2至10元亚杂烷基和2至10元亚杂烯基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11b取代；

147、d不存在或者选自c3-12碳环和3至12元杂环，它们中的每一者任选地被一个或多个r11d取代；

148、l4选自c1-10亚烷基、c1-10亚烯基、c1-10亚炔基、2至10元亚杂烷基和2至10元亚杂烯基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11b取代；

149、w3选自n(r3b)和n，并且w4选自c(r4)和c(o)；或者w3选自c(r3)和c(o)，并且w4选自n(r4b)和n；

150、w5选自n(r5b)、n和c(r5)；

151、w6选自n、c(r6)和c(o)；

152、w7选自n、c(r7)和c(o)；

153、r50是氢或卤素；

154、r3、r4、r5、r6和r7各自独立地选自与l2的键、氢、卤素、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-n(r12)(r13)、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)or15、-n(r14)s(o)2r15、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)r15、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15和-ch2s(o)2n(r12)(r13)，其中每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个r20取代；

155、r3b、r4b和r5b各自独立地选自与l2的键、氢、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15和-ch2s(o)2n(r12)(r13)，其中每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个r20取代；

156、r11a和r11d在每次出现时各自独立地选自卤素、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-n(r12)(r13)、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)or15、-n(r14)s(o)2r15、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)r15、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15、-ch2s(o)2n(r12)(r13)、-ch2n(r12)s(o)2(r13)和-p(o)(r17)(r17a)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；

157、r11b在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-n(r12)(r13)、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)or15、-n(r14)s(o)2r15、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)r15、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15、-ch2s(o)2n(r12)(r13)、-ch2n(r12)s(o)2(r13)和-p(o)(r17)(r17a)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；

158、r12在每次出现时独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；

159、r13在每次出现时独立地选自氢、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；或者r12和r13与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个r20取代的3至10元杂环；

160、r14在每次出现时独立地选自氢、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；

161、r15在每次出现时独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；

162、r17和r17a在每次出现时各自独立地选自c1-6烷基和c3-6环烷基，其中c1-6烷基和c3-6环烷基任选地被一个、两个或三个r20取代；或者r17和r17a与它们所连接的磷原子一起形成3至10元杂环；

163、r20在每次出现时独立地选自卤素、氧代、＝nh、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、-ch2-(c3-10碳环)、3至10元杂环、-ch2-(3至10元杂环)、-or21、-sr21、-n(r22)(r23)、-c(o)or22、-c(o)n(r22)(r23)、-c(o)c(o)n(r22)(r23)、-oc(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)or25、-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-c(o)r25、-s(o)2r25、-s(o)2n(r22)(r23)、-och2c(o)or22和-oc(o)r25，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、-ch2-(c3-10碳环)、3至10元杂环和-ch2-(3至10元杂环)任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、＝nh、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-or21、-sr21、-n(r22)(r23)、-c(o)or22、-c(o)n(r22)(r23)、-c(o)c(o)n(r22)(r23)、-oc(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)or25、-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-c(o)r25、-s(o)2r25、-s(o)2n(r22)(r23)和-oc(o)r25；

164、r21在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素和c1-6烷基；

165、r22在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素和c1-6烷基；

166、r23在每次出现时独立地选自h和c1-6烷基；

167、r24在每次出现时独立地选自h和c1-6烷基；

168、r25在每次出现时独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c1-6烷基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-10碳环和3至10元杂环；并且表示单键或双键，使得满足所有化合价。

169、在某些方面，本公开提供了一种式(iii)的化合物：

170、

171、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

172、选自任选地被一个或多个r11a取代的3至8元杂环；

173、l1选自键、c1-6亚烷基和c1-6卤代亚烷基；

174、l2选自c5-25亚烷基、c5-25亚烯基、c5-25亚炔基、5至25元亚杂烷基和5至25元亚杂烯基，它们中的每一者任选地被一个或多个r11b取代，其中l2共价地结合到w3、w4、w5、w6或w7中的一者；

175、w3选自n(r3b)和n，并且w4选自c(r4)和c(o)；或者w3选自c(r3)和c(o)，并且w4选自n(r4b)和n；

176、w5选自n(r5b)、n和c(r5)；

177、w6选自n、c(r6)和c(o)；

178、w7选自n、c(r7)和c(o)；

179、r50是氢或卤素；

180、r3、r4、r5、r6和r7各自独立地选自与l2的键、氢、卤素、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-n(r12)(r13)、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)or15、-n(r14)s(o)2r15、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)r15、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15和-ch2s(o)2n(r12)(r13)，其中每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个r20取代；

181、r3b、r4b和r5b各自独立地选自与l2的键、氢、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15和-ch2s(o)2n(r12)(r13)，其中每个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个r20取代；

182、r11a在每次出现时独立地选自卤素、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-n(r12)(r13)、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)or15、-n(r14)s(o)2r15、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)r15、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15、-ch2s(o)2n(r12)(r13)、-ch2n(r12)s(o)2(r13)和-p(o)(r17)(r17a)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；

183、r11b在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、3至10元杂环、-or12、-sr12、-n(r12)(r13)、-c(o)or12、-oc(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)or15、-n(r14)s(o)2r15、-c(o)r15、-s(o)r15、-oc(o)r15、-c(o)n(r12)(r13)、-c(o)c(o)n(r12)(r13)、-n(r14)c(o)r15、-s(o)2r15、-s(o)2n(r12)(r13)、-s(＝o)(＝nh)n(r12)(r13)、-ch2c(o)n(r12)(r13)、-ch2n(r14)c(o)r15、-ch2s(o)2r15、-ch2s(o)2n(r12)(r13)、-ch2n(r12)s(o)2(r13)和-p(o)(r17)(r17a)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；r12在每次出现时独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；r13在每次出现时独立地选自氢、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；或者r12和r13与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个r20取代的3至10元杂环；

184、r14在每次出现时独立地选自氢、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；

185、r15在每次出现时独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个r20取代；

186、r17和r17a在每次出现时各自独立地选自c1-6烷基和c3-6环烷基，其中c1-6烷基和c3-6环烷基任选地被一个、两个或三个r20取代；或者r17和r17a与它们所连接的磷原子一起形成3至10元杂环；

187、r20在每次出现时独立地选自卤素、氧代、＝nh、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、-ch2-(c3-10碳环)、3至10元杂环、-ch2-(3至10元杂环)、-or21、-sr21、-n(r22)(r23)、-c(o)or22、-c(o)n(r22)(r23)、-c(o)c(o)n(r22)(r23)、-oc(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)or25、-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-c(o)r25、-s(o)2r25、-s(o)2n(r22)(r23)、-och2c(o)or22和-oc(o)r25，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、-ch2-(c3-10碳环)、3至10元杂环和-ch2-(3至10元杂环)任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、＝nh、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-or21、-sr21、-n(r22)(r23)、-c(o)or22、-c(o)n(r22)(r23)、-c(o)c(o)n(r22)(r23)、-oc(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)or25、-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-c(o)r25、-s(o)2r25、-s(o)2n(r22)(r23)和-oc(o)r25；

188、r21在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素和c1-6烷基；

189、r22在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素和c1-6烷基；

190、r23在每次出现时独立地选自h和c1-6烷基；

191、r24在每次出现时独立地选自h和c1-6烷基；

192、r25在每次出现时独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c1-6烷基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-10碳环和3至10元杂环；并且表示单键或双键，使得满足所有化合价。

193、在某些方面，本公开提供了一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些方面，本公开提供了一种药物组合物，包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。

194、在某些方面，本公开提供了一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，包括向对象施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，癌症是实体瘤或血液学癌症。在一些实施方案中，向对象施用另外的药剂或疗法。

195、在某些方面，本公开提供了一种减少ras信号传导输出的方法，包括使sos1蛋白与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，从而减少ras信号传导输出。在一些实施方案中，所述化合物破坏ras蛋白与sos1之间的相互作用。在一些实施方案中，ras蛋白是野生型k-ras或突变型k-ras。

196、在某些方面，本公开提供了一种抑制细胞生长的方法，包括向表达sos1的细胞施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，从而抑制所述细胞的生长。

197、在某些方面，本公开提供了一种减少细胞的ras信号传导输出的方法，包括使细胞与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及另外的药剂接触，其中所述另外的药剂是化疗药剂、放射性药剂、免疫调节剂或针对一种或多种靶标的抑制剂，所述靶标选自：mek、表皮生长因子受体(egfr)、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、有丝分裂激酶、拓扑异构酶、alk、c-met、erbb2、axl、ntrk1、ret、a-raf、b-raf、c-raf、erk、mdm2、mtor、bet、igf1/2、igf1-r、cdk9、shc、gab、grb、pi3-激酶、mapk、ship1、ship2、shp1、shp2、src、jak、parp、btk、flt3、hdac、vegfr、pdgfr、lck、bcr-abl、akt、野生型kras、kras突变体(例如，krasg12c、kras g12d、kras g12s、kras g12v、kras g13d、kras g13c或kras g13v)、ros1、cdk4/6以及其一种或多种靶标的突变体。在一些实施方案中，所述另外的药剂是针对一种或多种靶标的抑制剂，所述靶标选自mek、表皮生长因子受体(egfr)、a-raf、b-raf、c-raf、shp2、野生型kras、kras突变体和cdk4/6。在一些实施方案中，所述另外的药剂是化疗药剂、放射性药剂或免疫调节剂。

198、在某些方面，本公开提供了一种由本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物结合的sos1蛋白，其中与未结合到所述化合物的sos1蛋白相比，sos1蛋白与ras蛋白的相互作用减少。

199、在某些方面，本公开提供了一种具有式a-lab-b的化合物，其中：a是本文所述的化合物的单价形式；

200、lab是键合至a和b的共价接头；并且

201、b是降解增强剂的单价形式。

202、在一些实施方案中，降解增强剂能够结合选自以下的蛋白质：e3a、mdm2、apc、edd1、socs/bc-box/elobc/cul5/ring、lnxp80、cbx4、cbll1、hace1、hectd1、hectd2、hectd3、hectd4、hecw1、hecw2、herc1、herc2、herc3、herc4、her5、herc6、huwe1、itch、nedd4、nedd4l、ppil2、prpf19、pias1、pias2、pias3、pias4、ranbp2、rnf4、rbx1、smurf1、smurf2、stub1、topors、trip12、ube3a、ube3b、ube3c、ube3d、ube4a、ube4b、ubox5、ubr5、vhl(von-hippel-lindau泛素连接酶)、wwp1、wwp2、帕金蛋白、mkrn1、cma(伴侣分子介导的自噬)、scfb-trcp(跳跃-滞蛋白-f框(β-trcp)泛素复合物)、b-trcp(含b-转导重复序列的蛋白质)、ciap1(细胞凋亡抑制蛋白1)、apc/c(分裂后期促进复合物/细胞周期体)、crbn(cereblon)、cul4-rbx1-ddb1-crbn(crl4crbn)泛素连接酶、xiap、iap、keap1、dcaf15、rnf114、dcaf16、ahr、socs2、klhl12、ubr2、spop、klhl3、klhl20、klhdc2、spsb1、spsb2、spsb4、socs6、fbxo4、fbxo31、btrc、fbw7、cdc20、pml、trim21、trim24、trim33、gid4、阿伐度胺(avadomide)、伊比度胺(iberdomide)和cc-885。在一些实施方案中，降解增强剂能够结合选自以下的蛋白质：ube2a、ube2b、ube2c、ube2d1、ube2d2、ube2d3、ube2dr、ube2e1、ube2e2、ube2e3、ube2f、ube2g1、ube2g2、ube2h、ube2i、ube2j1、ube2j2、ube2k、ube2l3、ube2l6、ube2l1、ube2l2、ube2l4、ube2m、ube2n、ube2o、ube2q1、ube2q2、ube2r1、ube2r2、ube2s、ube2t、ube2u、ube2v1、ube2v2、ube2w、ube2z、atg3、birc6和ufc1。

203、在一些实施方案中，lab是-lab1-lab2-lab3-lab4-lab5-；

204、lab1、lab2、lab3、lab4和lab5独立地选自键、-o-、-n(r100)-、-c(o)-、-n(r100)c(o)-、-c(o)n(r100)-、-s-、-s(o)2-、-s(o)-、-s(o)2n(r100)-、-s(o)n(r100)-、-n(r100)s(o)-、-n(r100)s(o)2-、c1-6亚烷基、-(o-c1-6烷基)z-、-(c1-6烷基-o)z-、c2-6亚烯基、c2-6亚炔基、c1-6卤代亚烷基、c3-12亚碳环基和3至10元亚杂环基，其中c1-6亚烷基、c2-6亚烯基、c2-6亚炔基、c1-6卤代亚烷基、c3-12亚碳环基和3至10元亚杂环基任选地被一个、两个或三个r20取代；并且其中–(o-c1-6烷基)z-和–(c1-6烷基-o)z-的每个c1-6烷基任选地被一个、两个或三个r20取代；

205、z独立地是0至10的整数；

206、每个r100独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、-ch2-(c3-10碳环)、3至10元杂环和-ch2-(3至10元杂环)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、-ch2-(c3-10碳环)、3至10元杂环和-ch2-(3至10元杂环)任选地被一个、两个或三个r20取代；

207、r20在每次出现时独立地选自卤素、氧代、＝nh、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、-ch2-(c3-10碳环)、3至10元杂环、-ch2-(3至10元杂环)、-or21、-sr21、-n(r22)(r23)、-c(o)or22、-c(o)n(r22)(r23)、-c(o)c(o)n(r22)(r23)、-oc(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)or25、-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-c(o)r25、-s(o)2r25、-s(o)2n(r22)(r23)、-och2c(o)or22和-oc(o)r25，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环、-ch2-(c3-10碳环)、3至10元杂环和-ch2-(3至10元杂环)任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、＝nh、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-or21、-sr21、-n(r22)(r23)、-c(o)or22、-c(o)n(r22)(r23)、-c(o)c(o)n(r22)(r23)、-oc(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)n(r22)(r23)、-n(r24)c(o)or25、-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-c(o)r25、-s(o)2r25、-s(o)2n(r22)(r23)和-oc(o)r25；

208、r21在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素和c1-6烷基；

209、r22在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素和c1-6烷基；

210、r23在每次出现时独立地选自h和c1-6烷基；

211、r24在每次出现时独立地选自h和c1-6烷基；并且

212、r25在每次出现时独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10碳环和3至10元杂环，其中c1-6烷基、c3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-10碳环和3至10元杂环。

213、在一些实施方案中，lab是-(o-c2烷基)z-，并且z是1至10的整数。在一些实施方案中，lab是-(c2烷基-o-)z-，并且z是1至10的整数。在一些实施方案中，lab是-(ch2)zz1lab2(ch2o)zz2-，其中lab2选自键、5至6元亚杂环基、亚苯基、-c2-4亚炔基、-so2-和-nh-；并且zz1和zz2独立地是0至10的整数。在一些实施方案中，lab是-(ch2)zz1(ch2o)zz2-，其中zz1和zz2各自独立地是0至10的整数。在一些实施方案中，lab是peg接头。在一些实施方案中，b是选自以下的化合物的单价形式：

214、

215、

216、援引并入

217、本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，就像每个单独的出版物、专利或专利申请都具体地且单独地指出通过引用并入本文一样。