用于降解c-Src激酶的化合物及其药物组合物和应用

本发明属于生物医药领域，具体涉及一类式(i)所示的化合物及其药物组合物，和它们在制备治疗、预防和/或改善与c-src激酶相关的疾病，特别是癌症的药物中的应用。

背景技术：

1、c-src激酶是一种非受体酪氨酸激酶，src激酶家族(src kinase family，sfks)有11个成员，其中src、fyn、yes和fgr亲缘关系较近，为i类酶；blk、hck、lck和lyn为ii类酶；frk、srm和brk因与前两组酶亲缘关系较远，为iii类酶。src、fyn和yes在所有细胞类型中都有表达，blk、fgr、hck、lck和lyn主要存在于造血细胞中，srm主要存在于角质形成细胞中，frk主要存在于膀胱、脑、乳腺、结肠和淋巴细胞中，brk主要存在于在结肠、前列腺和小肠。src蛋白在脊椎动物的细胞中普遍表达，在脑细胞、破骨细胞和血小板中的蛋白表达水平比大多数其他细胞高5-200倍。在成纤维细胞中，src可以与各种生长因子、整联蛋白和g蛋白偶联受体发生互作，介导细胞的信号传导。

2、src激酶家族内成员的结构相似，从氮端到碳端依次是肉豆蔻酰基团、一个独特的结构域、一个sh3结构域、一个sh2结构域和蛋白质酪氨酸激酶结构域sh1，c-src激酶一旦被激活，可以调节多重复杂的下游信号通路，包括ras/mapk、pi3k/akt和stat等通路，参与调控增殖、分化、存活、运动和血管生成等生理过程。因此，c-src的异常激活对肿瘤发展的多个过程都具有显著的推动作用，如细胞增殖、细胞粘附、细胞迁移和侵袭、血管生成和肿瘤转移等。目前，研究发现c-src的过表达或过度激活广泛存在于多种恶性肿瘤中，包括结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、头颈癌、肺癌、神经胶质瘤和黑色素瘤等，由此可见c-src激酶是一个潜在的癌症治疗靶标。

3、protac(proteolysis-targetingchimeras，蛋白降解靶向联合体)是一种利用泛素-蛋白酶系(ubiquitin-proteasomesystem,ups)对靶蛋白进行降解的药物开发技术。protac是一个两头含有不同配体的化学分子，一头是结合e3泛素连接酶的配体，另一头是结合细胞内蛋白质的配体，这两个配体再由一段连接基团连接起来。这样的化学分子既可以结合e3泛素连接酶，又可以结合胞内蛋白质，通过把靶蛋白招募到e3泛素连接酶附近来实现靶蛋白的多泛素化，最后被蛋白酶体降解。现有protac降解剂是基于泛激酶抑制剂配体设计的c-src/igf-1r双效降解剂，而c-src具有与igf-1r(insulin-like growth factor1 receptor)不同的生理功能，双效降解产生的脱靶效应可能导致不良反应发生。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种式(i)所示的化合物，

2、

3、本发明的目的之二在于提供一种含有上述式(i)所示化合物的c-src激酶降解剂。

4、本发明的目的之三在于提供一种含有上述式(i)所示化合物的药物组合物。

5、本发明的目的之四在于提供一种上述式(i)所示化合物和上述药物组合物在制备预防、治疗和/或改善与c-src激酶相关的疾病，特别是癌症的药物中的应用。

6、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案如下：

7、本发明的第一个方面，提供一种式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、几何异构体、立体异构体、前药、溶剂化物或同位素标记衍生物；

8、

9、其中，连接基团为-(l1)n-(l2)n-(l3)n-(l4)n-(l5)n-；

10、l1、l2、l3、l4、l5各自独立地选自：-crl2-、-o-、-s-、-nrl-、-n＝、＝n-、-crl＝crl-、-c≡c-、c3-8环烃基、3-8元杂环烃基、4-8元环酮、4-8元环状内酰胺、p(＝o)rl、p(＝o)orl；

11、每个n各自独立地选自0至20之间的任意整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20；

12、每个rl各自独立地选自h、卤素、-oh、-nh2、-sh、c1-8烷基、c2-8烯烃基、c2-8炔烃基、-o(c1-8烷基)、-s(c1-8烷基)、-nh(c1-8烷基)、-n(c1-8烷基)2、c3-8环烃基、3-8元杂环烃基、-o(c3-8环烃基)、-s(c3-8环烃基)、-nh(c3-8环烃基)、-n(c3-8环烃基)2、-o(3-8元杂环烃基)、-s(3-8元杂环烃基)、-nh(3-8元杂环烃基)、-n(c3-8元杂环烃基)2、-n(3-8元杂环烃基)(c3-8环烃基)、-n(3-8元杂环烃基)(c1-8烷基)、-n(c1-8烷基)(c3-8环烃基)；其中，所述杂环烃基的环中含有1-4个，优选为1-3，更优选为1-2个选自n、o或s的杂原子；

13、e3泛素连接酶配体选自：

14、在具体的实施方式中，式(i)中，连接基团为-(l1)n-(l2)n-(l3)n-(l4)n-(l5)n-；

15、其中，l1、l2、l3、l4、l5各自独立地选自：-crl2-、-o-、-s-、-nrl-、-n＝、＝n-、-crl＝crl-、-c≡c-、p(＝o)rl、p(＝o)orl；

16、每个n各自独立地选自0至10之间的任意整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

17、每个rl各自独立地选自h、卤素、-oh、-nh2、-sh、c1-8烷基、c2-8烯烃基、c2-8炔烃基、-o(c1-8烷基)、-s(c1-8烷基)、-nh(c1-8烷基)、-n(c1-8烷基)2。

18、优选地，连接基团选自-(crl2)n-、-(crl2)n-co-、-co-(crl2)n-、-(crl2)n-conrl-、-nrlco-(crl2)n-、-(crl2)nconrl(crl2)n-、-(crl2)nnrlco(crl2)n-、-(crl2)nconrl(crl2)nco-、-co(crl2)nconrl(crl2)n-、-(crl2)n-o-、-o-(crl2)n-、-(crl2-o)n-(crl2)n-、-(crl2)n-s-、-s-(crl2)n-、-nrl-(crl2)m-、-(crl2)n-nrl-；更优选地，连接基团选自-(crl2)n-、-(crl2)n-co-、-co-(crl2)n-、-(crl2)nconrl(crl2)n-、-(crl2)nnrlco(crl2)n-、-(crl2)nconrl(crl2)nco-、-co(crl2)nconrl(crl2)n-；

19、其中，每个n各自独立地选自1至8之间的任意整数，优选为2至8之间的任意整数，更优选为3至8之间的任意整数；

20、每个rl各自独立地选自h、卤素、-oh、-nh2、-sh、c1-8烷基；优选为h、卤素、-oh、-nh2、-sh、c1-3烷基；更优选为h，

21、e3泛素连接酶配体如上所述。

22、在具体的实施方式中，式(i)所示的化合物选自如下结构：

23、

24、本发明的第二个方面，提供一种c-src激酶降解剂，其包含式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐、几何异构体、立体异构体、前药、溶剂化物或同位素标记衍生物。

25、本发明的第三个方面，提供药物组合物，其包含式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐、几何异构体、立体异构体、前药、溶剂化物或同位素标记衍生物；以及可选地，药学上可接受的载体。

26、本发明的化合物或其组合物可以以常规制剂形式口服或肠胃外给药至患者，所述常规制剂形式为，比如，胶囊、微囊、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂、糖浆、贴剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶、喷雾剂、溶液和乳剂。适合的制剂可以使用常规的有机或无机添加剂，通过通常采用的方法制备，所述有机或无机添加剂为，比如，赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或月桂基硫酸钠)、矫味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯)、稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、助悬剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如，水)和底蜡(例如，可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。

27、可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，以注射剂形式用药时，可给药单次推注、团注和/或连续输注，等等。例如，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量，或可依据治疗情况而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。一般地，治疗的剂量是变化的，这取决于所考虑的事项，例如：待治疗患者的年龄、性别和一般健康状况；治疗的频率和想要的效果的性质；组织损伤的程度；症状的持续时间；以及可由各个医师调整的其它变量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。可以通过临床领域的普通技术人员容易地确定所述药物组合物的施用量和施用方案。例如，本发明的化合物或其组合物可以以分剂量每天4次至每7天给药1次，给药量可以是例如0.01～1000mg/次。可以一次或多次施用需要的剂量，以获得需要达到的结果。也可以以单位剂量形式提供根据本发明的药物组合物。

28、本发明的第四个方面，提供上述式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐、几何异构体、立体异构体、前药、溶剂化物或同位素标记衍生物，或者上述药物组合物在制备治疗、预防和/或改善与c-src激酶相关的疾病的药物中的应用。

29、本发明的另一方面，提供上述式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐、几何异构体、立体异构体、前药、溶剂化物或同位素标记衍生物，或者上述药物组合物在制备治疗、预防和/或改善癌症的药物中的应用。

30、在具体的实施方式中，上述与c-src激酶相关的疾病包括：癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、疟疾、艾滋病、痛风、糖尿病、肾功能衰竭、慢性肺部疾病。

31、本发明中，癌症包括结肠癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管及胆囊癌、膀胱癌、脑瘤、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤及星细胞瘤、子宫颈癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、副甲状腺肿瘤、子宫肿瘤及软组织肉瘤。特别地，癌症包括乳腺癌(特别是三阴性乳腺癌)、甲状腺癌。

32、本发明中的术语定义如下：

33、如本文所用，“卤素”可以为氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯、溴。

34、如本文所用，单独或者作为复合基团的一部分的术语“c1-8烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如“c1-6烷基”、“c1-4烷基”、“c1-3烷基”等，其具体实例可以包括甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基-丁基、1-乙基-丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、特戊基、己基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、4-甲基-2-戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基以及类似基团，但不限于此。

35、如本文所用，“c2-8烯烃基”是指具有2-8个碳原子，且包含至少一个双键的直链或支链的一价烃基团，例如“c2-6烯烃基”、“c2-4烯烃基”等，其具体实例可以包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等。

36、如本文所用，“c2-8炔烃基”是指具有2-8个碳原子，且包含至少一个三键的直链或支链的一价烃基团，例如“c2-6炔烃基”、“c2-4炔烃基”等，其具体实例可以包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、异戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。

37、如本文所用，“c3-8环烃基”是指具有3-8个环碳原子的单环或多环的脂环烃基或芳环烃基，其中脂环烃基中可以不含或者含至少一个不饱和键(不完全饱和)，例如“c3-7环烃基”、“c4-6环烃基”、“c5-6环烃基”。本发明中，环烃基优选为环烷基。c3-8环烃基的具体实例可以包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、苯基等。

38、如本文所用，“3-8元杂环烃基”是如本发明中所定义的“c3-8环烃基”，条件是其中1-4个环碳被选自n、o或s的杂原子替换，本发明优选为c3-8杂环烷基。3-8元杂环烃基的具体实例可以包括环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环戊烷基(吡咯烷基)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吡咯烷基-2-酮、咪唑酮基、哌啶基(六氢吡啶)、n-甲基哌啶基、四氢吡喃基、噁嗪烷基、1，3-噁嗪烷基、六氢嘧啶基、哌嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噁嗪基、噁二嗪基等。如本文所用，本发明中，同位素标记的衍生物包括氢、碳、氮、氧、硫、氟的同位素，分别例如2h、3h、13c、11c、14c、15n、18o、17o、35s和18f。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物都属于本发明的范围。

39、如本文所用，本发明中，药学上可接受的盐是：适宜的本发明所涉及的化合物与有机酸、有机碱、无机酸、无机碱成的盐，例如：盐酸、三氟乙酸、硫酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、硝酸、氢溴酸、酒石酸、乙醇胺、二乙醇胺、n-乙基乙醇胺、n-甲基乙醇胺，三乙醇胺，二乙氨基乙醇、2-氨基-2-甲基-正丙醇，二甲氨基异丙醇、2-氨基-2-甲基丙烷拨号、三异丙醇胺、乙二胺、六甲撑二胺、吗啉、哌啶、哌嗪、环己胺、三丁胺、十二胺、二甲基十二胺；三乙胺苄胺、二苄胺、n-甲基哌嗪、4-甲基环己胺，n-甲基吗啉，甲胺、乙胺、碱土金属、碱金属、铝、过渡金属盐。这些盐可通过公知的成盐方法由式(i)所示的化合物制备。优选地，所述药学上可接受的盐为三氟乙酸盐。

40、本发明所提供的化合物还包括前药的形式，表示体内迅速转化得到上式母体化合物的化合物，在体内或者体外的环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物，例如借助血液中的水解作用。

41、本发明的化合物能够以非溶剂化以及溶剂化形式存在，溶剂化包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式等价于未溶剂化形式，也涵盖在本发明的范围内。

42、本发明的化合物存在几何异构体以及立体异构体，例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、及其外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。

43、如本文所用，术语“对映异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。

44、如本文所用，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。

45、如本文所用，术语“顺反异构体”是指分子中双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而存在的构型。

46、除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型。

47、本发明化合物的立体异构体可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备。

48、本发明的有益效果：

49、本发明式(i)中的化合物是由选择性c-src激酶配体连接e3泛素连接酶配体的化合物，可以选择性地降解c-src激酶，用于癌症治疗，减少脱靶造成的毒副作用。