一种抑制URAT1的芳酰基荷叶碱衍生物及其制备方法、应用

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种抑制urat1的芳酰基荷叶碱衍生物及其制备方法、应用。

背景技术：

1、urat1 是oats(organic anion transporters)家族成员，编码基因为 slc22a12，urat1 是一个 12 跨膜结构域蛋白，含有555个氨基酸。主要在肾脏近端小管上皮细胞的顶端刷缘膜上表达。利用管腔两侧的浓度梯度和化学梯度差将尿酸盐从近端肾小管腔内转运到肾小管上皮细胞，这是尿酸盐重吸收的第一步。研究表明 urat1 只在肾脏组织中表达，是参与尿酸盐重吸收的最重要的转运体。经鉴定urat1是一个高亲和力的尿酸转运体，是参与尿酸重吸收的主要蛋白（约90%），对尿酸的转运起主导作用。因此，urat1成为近年来降尿酸药物的重要靶点。此外，urat1 中的单核苷酸多态性(single nucleotidepolymorphism, snp)被证实与代谢综合征的发病机制有关，包括肥胖、低高密度脂蛋白胆固醇、腰围增加和原发性高血压

2、目前，治疗高尿酸血症的临床药物别嘌醇、丙磺舒、苯溴马隆等，该类药物会对包括肾脏在内的泌尿系统产生慢性损伤，且易形成尿酸盐结晶和结石。

3、荷叶碱是一种从睡莲科植物莲（ nelumbo nucifera gaertn）中提取的生物碱。目前，药理研究表明，其具有抗氧化、抗肥胖、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗病毒、抗肿瘤等多种药理活性。由于荷叶碱毒性低、副作用小，成为了药物研究的热点之一，拥有广阔的开发前景。

4、王明兴等通过实验发现荷叶中的莲碱具有降低血清尿酸盐，提高肾功能的作用，同时能够抑制因氧嗪酸钾导致的高尿酸血症小鼠体内肾白细胞介素的产生。首次报道了莲碱可以通过调节肾高尿酸血症的有机离子转运蛋白和炎症信号发挥抗炎和抗高尿酸血症，该研究发现，日常服用富含莲碱的相关补充剂可以有效保护和预防肾炎型高尿酸血症。然而，荷叶碱的降尿酸活性较低，无法直接用于临床降尿酸药物。因此，对尿酸重吸收或分泌的蛋白质进行调节是预防和治疗高尿酸血症的有效策略。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种抑制urat1的芳酰基荷叶碱衍生物。

2、本发明还提供了上述芳酰基荷叶碱衍生物的制备方法。

3、本发明进一步的提供了上述芳酰基荷叶碱衍生物制备urat1抑制剂中的应用。

4、本发明为了实现上述目的所采用的技术方案为：

5、本发明提供了一种抑制urat1的芳酰基荷叶碱衍生物，其分子结构式为：

6、；

7、r为、、、、。

8、本发明还提供了上述抑制urat1的芳酰基荷叶碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：

9、（1）将荷叶碱溶于甲醇中，然后加入双氧水，搅拌反应；反应结束后，调节反应液的ph 值，然后加入蒸馏水，氯仿萃取，氯仿层用无水na2so4干燥，过滤去除固体，滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离，洗脱，得荷叶碱- n-氧化物；

10、（2）冰浴条件下，将荷叶碱- n-氧化物溶于甲醇中，然后加入feso4·7h2o的甲醇溶液，撤去冰浴后搅拌反应，得反应液；向反应液中加入饱和 nahco3溶液，继续反应；反应结束后，加入蒸馏水，氯仿萃取，氯仿层用无水na2so4干燥，过滤除去固体，减压蒸干，硅胶柱层析分离，洗脱，得原荷叶碱；

11、（3）将原荷叶碱与三乙胺溶于无水dcm，缓慢滴加r-x，搅拌反应；反应结束后，淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，将滤液浓缩，柱层析得目标化合物。

12、进一步的，步骤（1）中，所述荷叶碱和双氧水的比例为1 mmol：7.5 ml。

13、进一步的，步骤（1）中，所述搅拌反应为室温条件下搅拌反应24h；；采用3m naoh水溶液调节ph为10；采用氯仿：甲醇：三乙胺按体积比30:1:1‰组成的洗脱剂进行洗脱。

14、进一步的，步骤（2）中，荷叶碱- n-氧化物和feso4·7h2o的摩尔比为1:2；feso4·7h2o的甲醇溶液的浓度为1 mol/l；荷叶碱- n-氧化物和饱和nahco3溶液的比例为1mmol：10ml；。

15、进一步的，步骤（2）中，所述搅拌反应为室温条件下搅拌反应12h； 所述继续反应的时间为20min；采用氯仿：甲醇：三乙胺按体积比10:1:1‰组成的洗脱剂洗脱。

16、进一步的，步骤（3）中，原荷叶碱、三乙胺和r-x的摩尔比为1：2-5：1-2。

17、进一步的，步骤（3）中，滴加r-x的过程中保持温度为0℃；所述搅拌反应为室温条件下搅拌10-12h；淬灭反应采用饱和碳酸氢钠。

18、本发明还提供了上述芳酰基荷叶碱衍生物在制备urat1抑制剂中的应用。

19、本发明制备芳酰基荷叶碱衍生物的反应路线为：

20、

21、本发明的有益效果为：

22、（1）本发明通过引入活性基团对荷叶碱进行结构修饰，提高了荷叶碱在降尿酸中的生物活性，细胞实验发现，本发明制备的芳酰基荷叶碱衍生物能够抑制hk-2细胞中urat1的表达，能够促进尿酸排泄，从而降低尿酸水平，对进一步开发新的urat1抑制剂具有重要意义；

23、（2）本发明提供的具有降尿酸和肾脏保护作用的芳酰基荷叶碱衍生物，合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖。

1.一种抑制urat1的芳酰基荷叶碱衍生物，其特征在于，其分子结构式为：

2.一种如权利要求1所述的抑制urat1的芳酰基荷叶碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述荷叶碱和双氧水的比例为1 mmol：7.5 ml。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述搅拌反应为室温条件下搅拌反应24h；采用3m naoh水溶液调节ph为10；采用氯仿：甲醇：三乙胺按体积比30:1:1‰组成的洗脱剂进行洗脱。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，荷叶碱-n-氧化物和feso4·7h2o的摩尔比为1:2；feso4·7h2o的甲醇溶液的浓度为1 mol/l；荷叶碱-n-氧化物和饱和 nahco3溶液的比例为1mmol：10ml；。

6.根据权利要求2或5所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述搅拌反应为室温条件下搅拌反应12h； 所述继续反应的时间为20min；采用氯仿：甲醇：三乙胺按体积比10:1:1‰组成的洗脱剂洗脱。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，原荷叶碱、三乙胺和r-x的摩尔比为1：2-5：1-2。

8.根据权利要求2或7所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，滴加r-x的过程中保持温度为0℃；所述搅拌反应为室温条件下搅拌10-12h；淬灭反应采用饱和碳酸氢钠。

9.一种如权利要求1所述的芳酰基荷叶碱衍生物在制备urat1抑制剂中的应用。