一种艾司唑仑口腔速溶膜剂及其制备方法与流程

本技术属于医药制剂，尤其涉及一种艾司唑仑口腔速溶膜剂及其制备方法。

背景技术：

1、艾司唑仑（estazolam）是一种苯二氮䓬类镇静催眠药和抗焦虑药，该类药物通过结合γ-氨基丁酸(gaba)a受体，以增强γ-氨基丁酸的突触传导抑制效应，从而达到抗焦虑和催眠作用。随着剂量的增加，具有抗焦虑、镇静催眠、遗忘、抗惊厥以及骨骼肌松弛作用，因此临床广泛用于抗焦虑、失眠，也用于紧张、恐惧，缓解手术前紧张、焦虑以及抗癫痫、抗惊厥等方面，还可以用于肌紧张性头痛。其口服吸收良好，食物对其吸收速率无影响，口服后2小时可达血浆浓度峰值，主要在肝脏代谢，经肾脏排泄。

2、艾司唑仑为白色或类白色结晶性粉末，无臭味，味苦涩，熔点为228℃~229℃，易溶于氯仿，稍溶于甲醇，难溶于丙酮、乙醇、乙酸乙酯和苯，几乎不溶于乙醚和水，无臭，味苦。其化学名称为：6-苯基-8-氯-4h-[1，2，4]三氮唑-[4，3α][1，4]苯并二氮杂卓，结构式如下所示：

3、

4、艾司唑仑最早由武田药品工业株式会社研究开发，片剂于1975年在日本上市(商品名：eurodin)，其规格有两种，分别为1mg/片和2mg/片。1990年经fda批准在美国上市（商品名：prosom），并因其有效的治疗效果而被广泛应用于全球各地。20世纪80年代初，湖北制药厂开发了艾司唑仑原料及其片剂，以商品名“舒乐安定”在国内上市销售，随着中国市场的不断扩大和需求的增加，国内许多药企也开始生产和销售艾司唑仑。

5、目前，艾司唑仑在临床上通常以片剂和注射液的形式使用。然而，这两种制剂都存在一定的局限性。作为一种常用的抗焦虑和治疗失眠的药物，艾司唑仑往往需要患者在家自行服用，而注射液形式则必须由专业医护人员进行给药，这给患者的治疗带来了极大的不便。此外，由于艾司唑仑本身几乎不溶于水，因此其注射液中加入了大量的助溶剂，这种做法可能会带来一定的静脉注射安全风险。

6、艾司唑仑长期服用会产生耐药性和依赖性，久服后突然停药会产生严重的戒断症状，所以患者在刚使用艾司唑仑片时，应从小剂量（0.5mg，起始）逐渐递增至有效剂量，需要停药时，应逐渐递减。停药方案为：每周的日用剂量比上周的日用剂量减少0 .25mg(四分之一片)，每周减量1次，当日用剂量减至每日0.25mg(四分之一片)时，患者可按该剂量继续用药1周，然后停药。

7、针对艾司唑仑片临床使用的特点，目前的市售片剂仍存在一些未被满足的地方：（1）目前市售片剂最小规格为1mg，无法满足临床上从小剂量递增或者从有效剂量递减的需求，另因本品为直径7.0mm的小片，分片困难，容易产生剂量差异，造成服用剂量不准确，影响药效；（2）对于一些吞咽困难或者特殊患者而言，难以服用片剂，临床给药困难；（3）片剂在服用后2~3h才能到血药浓度峰值，对于失眠和焦虑等症状而言，起效时间偏长，不利于临床治疗。

8、目前为止，已有部分专利就艾司唑仑片用药依从性低，分剂量困难等问题提出解决方案。专利cn1274298c公开了一种有效掩味的口腔崩解片及制备方法，其中包含艾司唑仑口崩片，可在口腔内45s崩解溶出，相比普通片剂，可提高患者用药依从性，起效时间也有所缩短，但其仍为片剂，无法解决灵活给药和特殊患者的服药问题，同时片剂制备工艺复杂，粉尘飞扬致使生产环境恶劣。专利cn114848650b提出了一种艾司唑仑纳米混悬液，通过微粉化缩小原料药粒径，提高其口服生物利用度。口服液可以针对不同的用法用量进行灵活调节，可以按照临床需求给予不同的给药体积，从而满足多种小剂量、剂量变化大的给药要求。但该制剂制备工艺复杂，且溶液剂给药体积往往不易把控，容易造成剂量不准确，同时使用了较多表面活性剂，容易引起其他副作用。

9、口腔速溶膜(oral dispersible film，odf)，遇唾液后即可快速崩解、溶出，随吞咽动作进入消化道，患者不需要用水就能服用；具有崩解时间短、溶出迅速、服用方便、生物利用度高等优点，是一种可以很好地改善患者依从性的剂型；特别适合有吞咽困难的老人、小孩及特殊患者服用。

10、口腔速溶膜类似邮票大小，进入口腔可迅速溶化崩解，没有常规口服固体制剂堵塞口腔或窒息的风险，提高了患者的用药安全性。同时无需借助水或额外容器服用，对于失眠、焦虑患者而言，这可以简化用药过程，迅速减轻内心的烦躁感；并且口腔膜剂通过口腔粘膜和舌下的丰富血管网络被迅速吸收进入血液循环，能在一定程度上规避药物的肝脏首过效应，提高生物利用度，快速发挥药效，缓解症状。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本技术的目的在于提供一种艾司唑仑口腔速溶膜剂及其制备方法，旨在解决现有艾司唑仑片用药依从性低，分剂量困难的问题。本发明提供了一种制备过程简单，剂量调整灵活且起效迅速的艾司唑仑口腔速溶膜剂。该制剂在口腔中30s内崩解溶出，无需吞咽，提高了患者的用药依从性和安全性，而且制剂机械性质优良，利于储存、运输和使用。

2、本技术具体通过以下技术方案实现：

3、一种艾司唑仑口腔速溶膜剂，由包括如下重量份的组分制备得到：100份成膜溶剂、0.3~2.0份艾司唑仑原料药、12~25份成膜材料、0.5g~9份增塑剂、0~0.5份矫味剂和0~0.015份着色剂。

4、优选的，艾司唑仑口腔速溶膜剂，由包括如下重量份的组分制备得到：100份成膜溶剂、1.2~1.75份艾司唑仑原料药，15~20份成膜材料、3.0g~8.76份增塑剂，0.2~0.5份矫味剂和0.002~0.01份着色剂。

5、优选的，成膜溶剂为水、乙醇或乙醇水溶液。

6、优选的，成膜材料为甲基纤维素、羟丙甲基纤维素（hpmc）、羟丙基纤维素(hpc)、聚乙烯醇（pva）、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮（pvp）、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、黄原胶、西黄耆胶、海藻酸钠和普鲁兰多糖中的至少一种，更优选的，为羟丙甲基纤维素和聚乙烯醇中的至少一种。

7、在一些实施例中，羟丙甲基纤维素的型号为hpmc-e5；聚乙烯醇的型号为pva 588。当hpmc-e5和pva 588中的至少一种作成膜材料时，其与成膜溶剂的质量比优选为17.5%。

8、优选的，增塑剂为聚乙二醇400、甘油、1，2-丙二醇、硅油、甘露糖醇和山梨醇中的至少一种，更优选的为聚乙二醇400或甘油。

9、增塑剂的作用是降低膜的玻璃化转变温度，增加其塑性和韧性，并提高拉伸率。

10、在一些实施例中，当聚乙二醇400作增塑剂时，成膜材料与增塑剂的质量比优选为2：1~3：1；当甘油作增塑剂时，成膜材料与增塑剂的质量比优选为3：1。

11、优选的，矫味剂为三氯蔗糖、果糖、蔗糖、木糖醇、阿司帕坦、甜菊苷、甘草甜素、柠檬酸、香精、糖精和糖精钠中的至少一种，更优选的为三氯蔗糖和柠檬酸。

12、矫味剂是在膜剂中添加的一种物质，用于矫正苦味或其他不愉快的味道，以改善口感和提高患者的接受度。

13、在一些实施例中，当三氯蔗糖和柠檬酸按照3：2的质量比混合作为矫味剂时，能有效掩蔽苦味。

14、上述艾司唑仑口腔速溶膜剂的制备方法，包括如下步骤：

15、（1）按照组分配比，取成膜材料分散到部分成膜溶剂中，加热至溶解；然后冷却至室温，加入增塑剂并搅拌均匀，得到溶液a；

16、（2）将艾司唑仑原料药、矫味剂、着色剂和剩余的成膜溶剂混合均匀，得到溶液b；

17、（3）将溶液a和溶液b混合均匀，经消泡后进行制膜，即制备得到艾司唑仑口腔速溶膜剂。

18、优选的，步骤（1）中，成膜材料分散到部分成膜溶剂中，这部分成膜溶剂的体积占总溶剂体积的2/5~3/5；并在60℃水浴加热条件下搅拌至溶解。

19、优选的，步骤（1）中，当成膜材料为pva 588时，先按照组分配比称取pva 588于水中充分溶胀，再在80~90℃水浴加热条件下搅拌至溶解。

20、优选的，步骤（2）中，艾司唑仑原料药在使用前经过粉碎处理，粉碎处理后d90≤15μm。

21、优选的，步骤（3）中，将溶液b倒入溶液a中，搅拌2~3h使其混合均匀。

22、优选的，步骤（3）中，采用超声或静置的方式进行消泡。

23、优选的 ，步骤（3）中，制膜的具体操作包括：采用涂布机进行涂膜，然后在40~60℃下加热干燥1~2h，放凉脱膜后裁剪得到所需制剂。

24、与现有技术相比，本技术的有益效果包括：

25、（1）本发明所提供的制备方法及处方工艺具有工艺简单、可重复性高的特点，并且在生产过程中能有效控制粉尘飞扬，有利于工业化生产。此外，该制剂服用便捷，无需借助水或二次容器，极大地提升了患者的用药依从性。

26、（2）本发明提供的口腔速溶膜可根据给药面积来确定给药剂量，使患者能够根据自身症状灵活调整剂量，从而解决了传统片剂难以精确分割的问题。此外，该制剂在口腔中可迅速水合并溶解，通过口腔黏膜下的血管直接进入体循环，避免了肝脏的首过效应，实现快速起效，提高了生物利用度。