一种用于治疗眼外伤并发症的局部给药型药物及其制备方法

本发明涉及一种生物医药，具体涉及雷帕霉素在制备治疗眼外伤的药物中的应用、含雷帕霉素的眼用纳米乳制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、眼外伤是全球范围内严重危害眼健康的公共卫生问题，我国每年平均发生眼外伤500～1200万例，占眼科住院病人的16～35％，是单眼盲的首位致盲原因。眼外伤一旦发生，视力可立即降至无光感，严重者甚至需要眼球摘除。目前眼外伤的标准处理是在急诊尽快进行一期缝合手术以恢复眼球结构的完整性，并在合适的时机进行二期玻璃体手术修复受损的视网膜，最大程度地挽救视功能。

2、玻璃体积血是眼外伤之后造成视力下降的一种常见并发症，一方面，浓厚的积血影响玻璃体的透明度，造成屈光介质混浊，阻挡光信号到达视网膜，严重影响视功能；另一方面，大量积血如果长期不吸收，可能发生机化引起眼底增生和纤维化，进而导致牵拉性视网膜脱离，严重影响视力。此外，来自外周血液循环中的炎症细胞释放大量细胞因子，眼外伤所致的伤口受到炎症刺激迁延不愈，将会进一步加重对视网膜感光细胞的损伤。外伤性视网膜脱离往往是由于眼外伤伴随大范围的眼球损伤，视网膜的全层断裂或巨大裂孔，而在视网膜本身的解剖结构中，神经上皮层与色素上皮层的接触并不紧密，两者之间存在潜在的空间(视网膜下腔)，导致在外伤时二者相对容易分离。随着视网膜屏障的破坏，大量炎症细胞在视网膜下腔聚集，阻碍了视网膜复位，长期的视网膜脱离导致感光细胞的正常代谢循环途径受限，引起感光细胞的凋亡和视功能的丧失。玻璃体积血长期机化、视网膜脱离产生的皱褶，都将进一步产生大量增殖条索，形成眼底增生、视网膜纤维化，即使通过手术实现解剖学的复位，也难以逆转和挽救残存的视功能。

3、雷帕霉素(又名“西罗莫司”)是科学家于1975年首次从智利复活节岛的土壤中发现的一种由土壤链霉菌分泌的次生代谢物，其化学结构属于“三烯大环内酯类”化合物，它作为一种新型高效的免疫抑制剂，临床上用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。其分子式为c51h79no13，其结构式如下所示：

4、

5、研究表明，雷帕霉素对于多种疾病都具有抑制或治疗作用。例如，在小鼠胰腺癌模型中，雷帕霉素可以抑制癌症的发展并且阻断肿瘤扩散；在小鼠脑型疟疾模型中，雷帕霉素治疗组小鼠的生存优势显著；在放疗治疗过程中，雷帕霉素通过保护修复组织的正常干细胞来阻止小鼠由于辐射诱发所致的组织损伤。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明旨在克服现有技术中的缺陷，提出雷帕霉素在制备治疗眼外伤的药物中的应用、含雷帕霉素的眼用纳米乳制剂及其制备方法和应用。

2、为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

3、第一方面，本发明提供了雷帕霉素或其药学上可接受的盐在制备用于治疗眼外伤并发症的药物中的应用。

4、在可行的实施方案中，所述眼外伤并发症为玻璃体积血、视网膜脱离或视网膜纤维化。

5、优选地，所述眼外伤并发症的治疗包括以下方面中的一项或两项：

6、a、促进玻璃体积血的吸收；

7、b、改善视网膜损伤的症状。

8、优选地，所述改善视网膜损伤的症状包括：缩小视网膜脱离的范围、抑制视网膜细胞的增生、减少细胞外基质的沉积、抑制视网膜纤维化、降低对视网膜的牵拉损伤中的一种或几种。

9、作为优选，所述药物的剂型为眼用制剂；

10、进一步优选地，所述眼用制剂为眼用纳米乳制剂；

11、进一步优选地，所述眼用制剂为滴眼剂、洗眼剂或眼内注射剂，进一步优选为玻璃体内注射剂。

12、第二方面，本发明提供了一种眼用纳米乳制剂，所述眼用纳米乳制剂包括：雷帕霉素或其药学上可接受的盐、油相、乳化剂和助乳化剂；作为优选所述眼用纳米乳制剂还包括水相。

13、作为优选，所述油相选自辛酸/癸酸甘油三酯、三辛酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉桂醛中的一种或几种，优选为三辛酸甘油酯。

14、作为优选，所述乳化剂选自peg-40氢化蓖麻油、四丁酚醛、辛基酚聚醚-40、泊洛沙姆188、聚山梨酯80中的一种或几种，优选为peg-40氢化蓖麻油。

15、作为优选，所述助乳化剂选自甘油、乙醇、乙二醇、丙二醇中的一种或几种，优选为乙醇。

16、进一步优选地，所述眼用纳米乳制剂按质量百分比包括：所述眼用纳米乳制剂按质量份数包括：0.5-2份的雷帕霉素或其药学上可接受的盐、10-20份的油相、40-70份的乳化剂、20-30份的助乳化剂。

17、更进一步优选地，所述乳化剂的质量百分比为50-65份。

18、更进一步优选地，所述眼用纳米乳制剂按质量份数由如下组分组成：约0.5份的雷帕霉素或其药学上可接受的盐、约15.1份的三辛酸甘油酯、约60.3份的peg-40氢化蓖麻油以及约24.1份的乙醇。

19、更进一步优选地，所述眼用纳米乳制剂中雷帕霉素的质量浓度为5mg/ml。

20、在具体的实施方案中，所述眼用纳米乳制剂为滴眼剂、洗眼剂或眼内注射剂，优选为玻璃体内注射剂。

21、第三方面，本发明提供了如上第二方面所述的眼用纳米乳制剂的制备方法，所述制备方法包括：

22、s1：将乳化剂与助乳化剂混合，制成混合乳化剂；

23、s2：向所述混合乳化剂中加入雷帕霉素或其药学上可接受的盐、油相，混合均匀，超声至完全溶解.

24、优选地，所述制备方法还包括：s3：向步骤s2所得混合液中加入去离子水，边搅拌边加，直至得到澄清透明、外观均一的液体。

25、优选地，所述超声条件为：

26、超声功率180-200w，频率40khz；

27、超声温度：4-25℃；

28、超声时间：10-20分钟。

29、第四方面，本发明提供了如上第二方面所述的眼用纳米乳制剂在制备用于治疗眼外伤并发症的药物中的应用。

30、优选地，所述眼外伤并发症为玻璃体积血、视网膜脱离或视网膜纤维化。

31、优选地，所述眼外伤并发症的治疗包括以下方面中的一项或两项：

32、a、促进玻璃体积血的吸收；

33、b、改善视网膜损伤的症状。

34、优选地，所述改善视网膜损伤的症状包括：缩小视网膜脱离的范围、抑制视网膜细胞的增生、减少细胞外基质的沉积、抑制视网膜纤维化或降低对视网膜的牵拉损伤中的一种或几种。

35、第五方面，本发明提供了一种治疗眼外伤(特别是眼外伤导致的玻璃体积血、视网膜脱离和视网膜纤维化)的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用预防或治疗有效量的雷帕霉素或其药学上可接受的盐或者如上第二方面所述的眼用纳米乳制剂。

36、可行地，所述受试者为哺乳动物，优选选自人、小鼠、大鼠、狗、兔、猪、猴，更优选为人类。

37、相对于现有技术，本发明具有以下优势：

38、(1)本发明提供了雷帕霉素或其药学上可接受的盐在制备用于治疗眼外伤(特别是眼外伤导致的玻璃体积血、视网膜脱离和视网膜纤维化)的药物中的应用。本发明通过在外伤性小鼠模型中证实，雷帕霉素可以明显促进玻璃体积血的吸收；改善视网膜损伤的症状，包括：缩小视网膜脱离的范围，抑制视网膜细胞的增生，减少细胞外基质的沉积，抑制视网膜纤维化，降低对视网膜的牵拉损伤；由此，雷帕霉素对眼外伤并发症的进展表现出强效抑制作用。

39、(2)本发明还提供了一种雷帕霉素眼用纳米乳制剂及其制备方法和应用。所述雷帕霉素眼用纳米乳制剂具有很好的眼内安全性和较高的载药量，能够将治疗有效量的雷帕霉素递送至眼部，从而实现眼外伤(如玻璃体积血、视网膜脱离和视网膜纤维化)的高效治疗，该局部给药制剂可以通过局部给药实现更有效的治疗效果；发明人通过实验证实，本发明的雷帕霉素眼用纳米乳制剂对外伤性眼损伤小鼠具有很好的缓解或治疗作用。