一种注射用拉氧头孢钠冻干粉剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，具体涉及一种注射用拉氧头孢钠冻干粉剂及其制备方法。

背景技术：

1、拉氧头孢钠，分子式为c20h18n6na2o9s，分子量为564.44，化学结构如下所示：

2、拉氧头孢钠为半合成的氧头孢类β-内酰胺类抗生素，为增强对革兰氏阴性菌的抗菌力，其结构在经典的β-内酰胺类抗生素的母核结构(7-氨基青霉烷酸，7-aca)上有所改变，使其较经典的β-内酰胺类抗生素更能有效抵抗β-内酰胺酶。本品主要用于敏感菌引起的各种感染症，如败血症、脑膜炎、呼吸系统感染症、消化系统感染症、腹腔内感染症、泌尿系统及生殖系统感染症、皮肤及软组织感染、骨、关节感染及创伤感染。

3、注射用拉氧头孢钠最早由盐野义制药株式会社开发，并于1982年在日本获批上市，上市规格为1.0。目前仅上市无菌冻干粉针剂型。该原研制剂的处方由原料拉氧头孢钠(按拉氧头孢计1g)和辅料甘露醇(150mg)组成，其中拉氧头孢钠结构不稳定，在水溶液状态下及冻干过程中极易产生水解杂质，同时伴随溶液颜色逐渐变黄，进而影响药品临床使用的安全性及有效性。同时该规格的固含量较高，导致本品的冻干工艺开发难度较大，易出现商业化生产冻干周期长、能耗大、以及冻干后产品颜色和澄清度不合格等问题。

4、公开号为cn115737573a的专利公开了一种注射用拉氧头孢钠冻干粉剂及其制备方法，其采用芦荟多糖和甘露醇作为拉氧头孢钠冻干的辅助剂，以抑制游离水的产生，减少因游离水造成的拉氧头孢钠的水解，从而增加拉氧头孢钠的稳定性。但该方法同样存在弊端：首先从芦荟粉中提取和分离芦荟多糖，该过程需保证芦荟多糖的提取纯度，否则引入其他杂质将大大增加本品使用的安全性风险；其次芦荟多糖的加入导致药液固含量和黏度增加，进一步增大本品冻干工艺开发难度、延长商业化生产周期。

5、因此，提供一种注射用拉氧头孢钠冻干粉剂，安全，有效，稳定，且易于商业化生产，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的之一在于，提供一种注射用拉氧头孢钠冻干粉剂，解决现有技术中生产冻干周期长、能耗大、冻干后产品颜色和澄清度不合格的问题，提高产品的稳定性和安全性。

2、本发明的目的之二在于，提供该注射用拉氧头孢钠冻干粉剂的制备方法。

3、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

4、本发明提供的注射用拉氧头孢钠冻干粉剂，其原料包括：拉氧头孢钠25～32％w/v、甘露醇3.5～8％w/v、ph调节剂0.01～0.2％w/v、注射用水75～88％w/v。

5、本发明的部分实施方案中，其原料包括：拉氧头孢钠27％w/v、甘露醇3.5～8％w/v、ph调节剂0.01～0.2％w/v、注射用水86％w/v。

6、本发明的部分实施方案中，所述ph调节剂包括乙二胺、精氨酸、氢氧化钠、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液中的至少一种。

7、本发明的部分实施方案中，在进行冻干操作前，将拉氧头孢钠、甘露醇与注射用水配制成溶液，加ph调节剂调节溶液ph值为6.5～7.5，具体地，溶液ph值为7.0～7.5，更具体地，溶液ph值为大于7.0小于等于7.5。

8、本发明中通过ph值的优化提升了注射用拉氧头孢钠冻干粉剂的稳定性。本发明的加ph调节剂调节溶液ph值为6.5～7.5，如6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5；具体地，溶液ph值为7.0～7.5，更具体地，溶液ph值为大于7.0小于等于7.5。

9、本发明公开的注射用拉氧头孢钠冻干粉剂的制备方法，包括如下步骤：

10、步骤1.配液：将拉氧头孢钠、甘露醇与部分注射用水配制成溶液；

11、步骤2.调节ph值：向步骤1配制的溶液中加ph调节剂，调节溶液ph值为6.5～7.5，具体地，溶液ph值为7.0～7.5，更具体地，溶液ph值为大于7.0小于等于7.5

12、步骤3.定容：调节ph值后，加注射用水定容；

13、步骤4.过滤，灌装：将定容后的溶液采用滤膜过滤，而后灌装至西林瓶中，半加塞；

14、步骤5.冻干：按灌装后的溶液预冻后，再经两次冷冻干燥；

15、其中预冻包括降温-升温-降温三个阶段，预冻第一阶段降温至-50～-40℃，预冻第二阶段升温至-26～-18℃，预冻第三阶段降温至-50～-40℃；

16、一次干燥包括两个升温阶段，一次干燥第一阶段升温至-18～-10℃，一次干燥第二阶段升温至0～5℃；

17、二次干燥升温至35～45℃；

18、步骤6.冻干完成后，氮气或惰性气体复压，压塞、轧盖即可；优选地，复压至-0.04mpa～-0.06mpa。

19、本发明的部分实施方案中，所述步骤1中，注射用水量为其总量的50～90％；具体地，为60-80％，更具体地，为70％。

20、本发明的部分实施方案中，所述步骤4中，将定容后的溶液采用0.45μm和2级0.22μm滤膜过滤。

21、本发明的部分实施方案中，所述步骤5中，预冻第一阶段的降温速率为0.3～0.8℃/min，维持时间为2～4小时；具体地，预冻第一阶段降温至-45℃，降温速率为0.35℃/min，维持时间为2小时；

22、预冻第二阶段的降温速率为0.3～0.5℃/min，维持时间为1～3小时；具体地，预冻第二阶段降温至-22℃，降温速率为0.5℃/min，维持时间为2小时；

23、预冻第三阶段降温速率为0.3～0.8℃/min，维持时间为1～2小时；具体地，预冻第三阶段降温至-45℃，降温速率为0.5℃/min，维持时间为1小时。

24、本发明的部分实施方案中，所述步骤5中，一次干燥第一阶段的升温速率为0.45～0.65℃/min，维持时间为50～62小时，真空度为0.10～0.25mbar；具体地，一次干燥第一阶段升温至-14℃，升温速率为0.45℃/min，维持时间为56小时，真空度为0.18mbar；

25、一次干燥第二阶段升温速率为0.45～0.65℃/min，维持时间为2～4小时，真空度为0.10～0.25mbar；具体地，一次干燥第二阶段升温至0℃，升温速率为0.55℃/min，维持时间为2小时，真空度为0.18mbar。

26、本发明的部分实施方案中，二次干燥的升温速率为0.45～0.65℃/min，维持时间为6～10小时，真空度为0.08～0.12mbar；

27、优选地，二次干燥升温至40℃，升温速率为0.55℃/min，维持时间为10小时，真空度为0.10mbar。

28、本发明所述的的“％w/v”为质量体积百分比，如“拉氧头孢钠27％w/v”表示100ml溶液中拉氧头孢钠含量为27g。

29、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

30、本发明的注射用拉氧头孢钠具有良好的稳定性，解决了现有技术中注射用拉氧头孢钠易水解、不稳定、溶液颜色不合格的问题，能充分保证产品质量以及临床使用过程中的安全性和有效性。另外，本发明方法有效解决了冻干后产品澄清度不合格的问题，并可显著缩短本品种冻干周期，节省能耗，利于商业化生产。