双硫仑在降低BRAF突变型黑色素瘤靶向药物耐药性中的应用及制剂

本发明涉及医药，尤其涉及双硫仑在制备缓解或降低braf突变型黑色素瘤靶向药物耐药性的制剂中的应用及其制剂。

背景技术：

1、在已知的黑色素瘤致病基因中，braf是最常见的突变驱动基因，通过激活mapk通路赋予肿瘤细胞更具侵袭性的表型，相较于非braf突变型多数有braf突变的黑色素瘤患者都是预后不佳的人群。因此，brafi的靶向治疗方法(例如vemurafenib和dabrafenib)为携带braf v600 e/k/r/d单体的病例带来了显著的临床获益。然而，在应用braf抑制剂后不久，有超过50％的患者出现耐药，即使在最初具有高治疗应答的患者中也是如此。鉴于mapk信号转导再激活是在brafi耐药性的主要原因，开发了mek抑制剂与braf抑制剂的双重组合以克服这种情况。不幸的是，尽管这种方法确实延迟了耐药性的发展，但约70％的患者在2年内仍发生疾病进展。因此，仍然需要开发用于克服brafi耐药的mapk途径抑制之外的新策略。

2、双硫仑(disulfiram，dsf)，是二硫代氨基甲酸酯家族的成员之一，在临床上广泛应用于抗酗酒药物，目前也被认为是胃癌、甲状腺癌、肝癌和乳腺癌的有效抗癌药物。也有文献记载过双硫仑对非braf突变型黑素瘤有治疗效果，但是目前的双硫仑在braf突变型黑素瘤领域内的研究还较少，针对双硫仑的研究主要是作为治疗黑素瘤的药物使用，对于开发双硫仑在braf突变型黑素瘤治疗上的其他应用还未见报道。目前临床上采用brafi抑制剂治疗braf黑素瘤是主流、高效的治疗手段，因此探寻一种缓解或降低braf突变型黑素瘤治疗中brafi抑制剂耐药性的方法是急不可待的。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的是提供双硫仑在制备缓解或降低braf突变型黑色素瘤靶向药物耐药性的制剂中的应用及其制剂，为降低brafi抑制剂治疗braf黑素瘤的耐药性提供新的途径和手段。

2、本发明通过以下技术手段解决上述技术问题：

3、双硫仑在降低braf突变型黑色素瘤靶向药物耐药性中的应用。

4、进一步，所述braf突变型黑色素瘤靶向药物包括brafi抑制剂。

5、进一步，所述brafi抑制剂包括vemurafenib、dabrafenib、encorafenib。

6、进一步，所述braf突变型黑素瘤包括braf v600 e、braf v600k、braf v600r、brafv600d突变型黑素瘤。

7、本发明还公开了双硫仑在制备降低braf突变型黑色素瘤靶向药物耐药性的制剂中的应用。

8、进一步，所述制剂原料包括双硫仑。

9、进一步，所述制剂在降低brafi抑制剂的耐药性时与brafi抑制剂联合使用，所述双硫仑降低brafi抑制剂的耐药性。

10、本发明的有益效果：

11、本发明公开了dsf通过txnip-trx相互作用进而降低brafi抑制剂的耐药性，因此双硫仑可以用于降低或缓解braf突变型黑素瘤治疗时采用的brafi抑制剂的耐药性。对于已经不适合采用brafi抑制剂治疗braf突变型黑素瘤患者具有较高的临床意义，因此dsf与brafi抑制剂联合应用可能是克服brafi耐药的一种有前途的策略。

1.双硫仑在降低braf突变型黑色素瘤靶向药物耐药性中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述braf突变型黑色素瘤靶向药物包括brafi抑制剂。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述brafi抑制剂包括vemurafenib、dabrafenib、encorafenib。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述braf突变型黑素瘤包括braf v600 e、braf v600k、braf v600r、braf v600d突变型黑素瘤。

5.双硫仑在制备降低braf突变型黑色素瘤靶向药物耐药性的制剂中的应用。

6.一种降低braf突变型黑色素瘤靶向药物耐药性的制剂，其特征在于，所述制剂原料包括双硫仑。

7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述制剂在降低brafi抑制剂的耐药性时与brafi抑制剂联合使用，所述双硫仑降低brafi抑制剂的耐药性。