万寿菊苷的抗食管鳞癌应用的制作方法

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及万寿菊苷的抗食管鳞癌应用。

背景技术：

1、从病理类型来看，食管癌分为食管鳞癌与食管腺癌。其中，食管鳞癌(esophagealsquamous cell carcinoma，escc)是中国特发、高发的常见实体瘤之一，国外相关研究较少。食管鳞癌的诱发因素众多，主要与饮酒、吸烟及多种对食管造成损伤的慢性刺激有关。目前在临床上，escc缺乏特异性和有效的药物及治疗方案。导致食管鳞癌极易出现转移和复发，5年生存率极低。因此，寻找有效的治疗靶点及方案，并阐明相关分子机制对于escc诊断及治疗有着重要的意义。

2、酪氨酸激酶抑制剂是最重要的抗癌小分子靶向药。靶向酪氨酸激酶的小分子化合物，如吉非替尼等已在临床应用于多种肿瘤。但是escc中酪氨酸激酶表达谱仍不明确。现在部分研究已发现一些代谢产物受到磷酸化激活后能够促进肿瘤进展。但是代谢产物的酪氨酸磷酸化是否能够作为诊断和治疗escc的靶点仍有待深入探索。

3、万寿菊苷(quercetagitrin)从非洲万寿菊中分类获得，其结构式为：

4、

5、万寿菊苷具备抗炎抗氧化的生物活性，在心脑血管疾病及其他与炎症、氧化相关的疾病中多有应用。近年来，也有报道万寿菊苷通过抑制肿瘤细胞生长，起到抗癌效应。但是，万寿菊苷是否能够作为靶向药的先导化合物、起到抗食管鳞癌的作用仍未可知。

技术实现思路

1、本发明发现了万寿菊苷具有突出的抗食管鳞癌的效果，能够用于制备预防或治疗食管鳞癌的药物，进而提出了本发明。

2、本发明发现，人果糖二磷酸醛缩酶(aldoa)的酪氨酸174、302、328位点在食管鳞癌组织中高表达，且与食管鳞癌患者预后呈负相关、提示aldoa酪氨酸174、302及328位点是靶向食管鳞癌进展的重要标志分子。万寿菊苷(quercetagitrin)能够起到防止食管鳞癌的效应。细胞实验结果显示，万寿菊苷能够剂量依赖性地抑制食管鳞癌细胞系kyse510的生长(mts法)和侵袭(transwell法)。通过免疫印记法发现，万寿菊苷能够剂量依赖性抑制kyse410和kyse510细胞中aldoa酪氨酸174、302、328的磷酸化位点激活。重要的是，在将aldoa酪氨酸174、302、328进行无义突变为丙氨酸后，万寿菊苷不能进一步介导其抗食管鳞癌细胞生长及侵袭的作用。动物实验结果发现，万寿菊苷能够有效地抑制kyse410及kyse510淋巴道转移小鼠模型中肿瘤细胞的转移、且无法进一步增强aav8病毒包被的aldoa酪氨酸174、302、328无义突变载体注射后小鼠肿瘤细胞淋巴道的转移。这些结果均证实万寿菊苷能够通过阻断aldoa酪氨酸174、302、328位点的激活、起到抗食管鳞癌效应。

3、因此，在第一个方面，本发明提供了一种万寿菊苷或其药学上可接受的盐、前药、代谢产物在制备预防或治疗食管鳞癌的药物中的应用。

4、在一个优选的实施方案中，所述预防或治疗食管鳞癌通过阻断果糖二磷酸醛缩酶(aldoa)的酪氨酸174、302、328位点中的至少一个的激活实现。

5、在第二个方面，本发明提供了一种万寿菊苷或其药学上可接受的盐、前药、代谢产物在制备抑制果糖二磷酸醛缩酶(aldoa)的酪氨酸174、302、328位点中的至少一个的激活的药物中的应用。

6、在第三个方面，本发明提供了一种万寿菊苷或其药学上可接受的盐、前药、代谢产物在制备预防或治疗果糖二磷酸醛缩酶(aldoa)的酪氨酸174、302、328位点中的至少一个介导的疾病中的应用。

7、在一个优选的实施方案中，所述疾病包括食管鳞癌。

8、在第四个方面，本发明提供了一种果糖二磷酸醛缩酶(aldoa)的酪氨酸174、302、328位点中的至少一个的激活阻断剂在制备预防或治疗食管鳞癌的药物中的应用。

9、在一个优选的实施方案中，所述果糖二磷酸醛缩酶(aldoa)的酪氨酸174、302、328位点中的至少一个的激活阻断剂包括万寿菊苷或其药学上可接受的盐、前药、代谢产物。

10、优选的，本发明中，所述果糖二磷酸醛缩酶是人果糖二磷酸醛缩酶。

11、优选的，本发明中，所述果糖二磷酸醛缩酶的激活是指果糖二磷酸醛缩酶的磷酸化。

12、优选的，本发明中，所述预防或治疗食管鳞癌，包括抑制食管鳞癌细胞生长、抑制食管鳞癌细胞的侵袭、诱导食管鳞癌细胞凋亡中的至少一种，更优选为包括抑制食管鳞癌细胞生长以及抑制食管鳞癌细胞的侵袭。

13、还优选的，所述食管鳞癌细胞包括食管鳞癌细胞kyse410、食管鳞癌细胞系kyse450、食管鳞癌细胞kyse510、食管鳞癌细胞kyse30，更优选为食管鳞癌细胞kyse410、食管鳞癌细胞kyse510、食管鳞癌细胞kyse30。

14、本发明中，所述万寿菊苷的药学上可接受的盐，包括，万寿菊苷与药学上可接受的酸或碱形成的盐。

15、本发明中，所述前药是指在施用于患者后能够直接或间接地提供万寿菊苷的衍生物，例如万寿菊苷的酯。

16、本发明中，所述代谢物是指万寿菊苷或其药学上可接受的盐的药学上可接受的新陈代谢衍生物形式。

17、优选的，本发明所述药物还包含药学上可接受的辅剂。

18、作为药学上可接受的辅剂，可使用已知适于制备具体药物的任何辅剂。其实例包括但不限于溶剂、赋形剂、分散剂、乳化剂、增溶剂、凝胶形成剂、软膏基质、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、载体、填充剂、结合剂、增稠剂、络合剂、崩解剂、缓冲剂、促渗透剂、聚合剂、润滑剂、包被剂、推进剂、张度调节剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂、甜味剂和染料。特别使用适合于所需制剂和所需给药方式的类型的辅剂。

19、本发明的药物可以是片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂、滴眼剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、油剂、糊剂、泡沫剂、喷雾剂、注射剂、皮肤贴剂、栓剂、脂质体制剂、微粒制剂、微胶囊制剂中的一种。

20、本发明的药物适用于口服、直肠、鼻、局部(包括透皮、颊和舌下)、阴道、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)或肺部给药。

21、本发明的药物可以以本领域技术人员已知的方式生产，例如通过溶解、混合、粒化、制备糖衣、磨细、乳化、形成胶囊、包埋或冻干过程。

22、本发明的药物中，万寿菊苷或其药学上可接受的盐、前药、代谢产物的量可以占总重量的0.01％到50％，优选0.1％到10％，更优选0.5％至5％，最优选1％至2％。

23、治疗量可以根据经验确定，并且将随着所治疗的病理学，所治疗的受试者的体重以及药剂的功效和毒性而变化。类似地，本领域技术人员可以容易地确定合适的剂量制剂和施用试剂的方法。例如，对于成人患者，本发明所述万寿菊苷或其药学上可接受的盐、前药、代谢产物能够以口服或非口服的方式将作为1天的给予量的0.001mg至500mg、1天1次或分为数次来给予。

24、附图说明