用于靶向递送寡核苷酸药物的化合物、缀合物及其应用的制作方法

1.一种化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，所述化合物具有式(i)、式(ii)或式(iii)所示结构：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，w2选自：含有炔基的5-20元杂环基，-s-r26，炔基，叠氮基，烯基，含有烯基的5-20元杂环基，氢；

5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，w2选自：

6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：

7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，其中l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：

8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，其中l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：或它们的手性异构体；

9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l1选自：

10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l1选自：

11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l2选自：

12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，

13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l3、l4分别独立选自：-nr6-r7-、-nr6-r7-o-r7-、-c(＝o)-r7-；

14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l3、l4分别独立选自：-nhch2ch2-、-nhch2ch2och2-、-nhch2ch2och2ch2-、-c(＝o)ch2ch2ch2-。

15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l5选自：-r8-(cr9r10)n1-、-r8-(cr9r10)n2-r8-(cr9r10)n3-、-(cr9r10)n2-r8-(cr9r10)n3-；

16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l5选自：-c(＝o)(ch2)n1-、-c(＝o)(ch2)n2-nhc(＝o)(ch2)n3-、-c(＝o)(ch2)n2-c(＝o)nh(ch2)n3-、-(ch2)n2-nhc(＝o)(ch2)n3-、-(ch2)n2-o(ch2)n3-、-c(＝o)(ch2)n2-c(＝o)nh-、

17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l6选自：-r11-(r12)n4-、-r11-(r12)n4-r11-、-r11-(r12)n5-r11-(r12)n6-r11-；

18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l6选自：

19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l7选自：-(ch2)n’8-r15-(r16)n8-；

20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l7选自：-c(＝o)(ch2)n8-、-c(＝o)nh(ch2)n8-、-nhc(＝o)(ch2)n8-、-c(＝o)ch2o(ch2)n9-、-(ch2)4nhc(＝o)(ch2)n8-；

21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l8选自：-r18-(r19)n10-r18-；

22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，l8选自：-c(＝o)(ch2)n10c(＝o)-、

23.根据权利要求1-22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，w1选自：能够通过磷酸二酯键或硫代磷酸二酯键连接到寡核苷酸的基团。

24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，w1选自：羟基、被保护的羟基或者具有如下结构的基团：

25.根据权利要求1-22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，所述具有胞吞作用的细胞膜蛋白受体选自：细胞蛋白受体、细胞通道受体、细胞转运蛋白受体和酶蛋白受体；

26.根据权利要求1-22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，所述靶向结合部分t具有如下式(iv)、式(v)、式(vi)或式(vii)所示结构：

27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，接头k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：c1-c12亚烷基、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-nr-、-o-、-s-、-s-s-、-cr＝n-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-、-ch＝ch-、乙炔基、-nrc(＝o)-、-nrc(＝o)nr-、-c(＝o)crr1nr-、-oc(＝o)-、-sc(＝o)-、-nrs(＝o)2-、c6-c10芳基、3-8元杂单环基、c3-c8环烷基、5-10元杂桥环基、5-10元杂螺环基、5-20元杂并环基、c5-c10并环烷基、5-6元杂芳基，所述连接单元可以被一个或多个r取代；

28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，接头k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：

29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，接头k1、k2、k3、k4、k5、k6、k7、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分别独立选自由一个或多个如下基团不违反化学键合原理连接而成的连接单元：

30.根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，接头k1、k3、k6、k7分别独立选自：-(r20)n15-r21-(r20)n16-r22-；

31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，r21选自：-c(＝o)nh-、-c(＝o)-、苯基、或者没有。

32.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，接头k1、k3、k6、k7分别独立选自：-(ch2)n15-r22-、-(ch2)n15-r21-(ch2)n16-r22-、-(ch2)n15-o-r21-ch2o-(ch2)n16-r22-、-(ch2)n15-r21-ch2ch2o-(ch2)n16-r22-、-(ch2)n15-r21-(ch2ch2o)2-、-(ch2)n15-r21-(ch2)n16-；

33.根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，接头k2、k4、k5、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分别独立选自：-(r23)n17-r24-(r23)n18-r25-；

34.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，r24选自：-c(＝o)nh-、-c(＝o)-、苯基、

35.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，接头k2、k4、k5、k8、k9、k10、k11、k12、k13、k14分别独立选自：-(ch2)n17-r25-、-(ch2)n17-r24-(ch2)n18-r25-、-(ch2)n17-och2-r24-ch2o-(ch2)n18-r25-、-(ch2)n17-r24-(ch2)n18-、-(ch2)n17-r24-ch2ch2o-(ch2)n18-r25-、-(ch2)n17-r24-(ch2ch2o)2-(ch2)n18-、-(ch2)n17-；

36.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，x1、x’1、x2、x3、x4、x5分别独立选自：单键、c1-c3亚烷基、-c(＝o)-c1-c3亚烷基、-c(＝o)-nh-c1-c3亚烷基、-nh-c(＝o)-c1-c3亚烷基、-nh-c1-c3亚烷基、-c(＝o)-nh-c1-c3亚烷基-o-c1-c3亚烷基、-nh-c(＝o)-c1-c3亚烷基-o-c1-c3亚烷基，或它们的手性异构体；

37.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，所述配体选自：d-吡喃甘露糖、l-吡喃甘露糖、d-阿拉伯糖、d-呋喃木糖、l-呋喃木糖、d-葡萄糖、l-葡萄糖、d-半乳糖、l-半乳糖、α-d-呋喃甘露糖、β-d-呋喃甘露糖、α-d-吡喃甘露糖、β-d-吡喃甘露糖、α-d-吡喃葡萄糖、β-d-吡喃葡萄糖、α-d-呋喃葡萄糖、β-d-呋喃葡萄糖、α-d-呋喃果糖、α-d-吡喃果糖、α-d-吡喃半乳糖、β-d-吡喃半乳糖、α-d-呋喃半乳糖、β-d-呋喃半乳糖、葡糖胺、唾液酸、半乳糖胺、n-乙酰基半乳糖胺、4-氟脱氧-n-乙酰基半乳糖胺、n-三氟乙酰基半乳糖胺、n-丙酰基半乳糖胺、n-二氟丙酰基半乳糖胺、n-正丁酰基半乳糖胺、n-异丁酰基半乳糖胺、2-氨基-3-o-[(r)-1-羧乙基]-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖、2-脱氧-2-甲基氨基-l-吡喃葡萄糖、4,6-二脱氧-4-甲酰胺基-2,3-二-o-甲基-d-吡喃甘露糖、2-脱氧-2-磺氨基-d-吡喃葡萄糖、n-乙醇酰基-α-神经氨酸、5-硫代-β-d-吡喃葡萄糖、2,3,4-三-o-乙酰基-1-硫代-6-o-三苯甲基-α-d-吡喃葡萄糖苷甲酯、4-硫代-β-d-吡喃半乳糖、3,4,6,7-四-o-乙酰基-2-脱氧-1,5-二硫代-α-d-吡喃葡庚糖苷乙酯、2,5-脱水-d-阿洛糖腈、d-核糖、d-4-硫代核糖、l-核糖和l-4-硫代核糖、rgd多肽、叶酸分子、tfr1多肽，整合素配体小分子、脂质、脂肪酸、胆汁酸和胆固醇；

38.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，所述配体选自：

39.根据权利要求1-22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，所述靶向结合部分t选自：

40.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，所述化合物选自：

41.一种缀合物，其特征在于，由权利要求1-40任一项所述的化合物与寡核苷酸药物连接得到，所述化合物中的w1通过共价键与寡核苷酸药物连接；所述化合物中的w2通过与q反应以连接寡核苷酸药物；q选自：l9-l10-l11-z2，z2为寡核苷酸药物脱去一个羟基后的残基；

42.根据权利要求41所述的缀合物，其特征在于，l9选自：含有炔基的5-20元杂环基，-s-r26，炔基，叠氮基；r26选自：h或者巯基保护基团。

43.根据权利要求42所述的缀合物，其特征在于，l9选自：

44.根据权利要求41所述的缀合物，其特征在于，l11选自：-o-、或者具有如下结构的基团：

45.根据权利要求41所述的缀合物，其特征在于，l10选自：

46.根据权利要求45所述的缀合物，其特征在于，l10中的各a分别独立选自：-ch2-、-nh-、-o-、-s-；

47.根据权利要求46所述的缀合物，其特征在于，各r5分别独立选自：或它们的手性异构体。

48.根据权利要求45所述的缀合物，其特征在于，l10选自：

49.根据权利要求41所述的缀合物，其特征在于，q选自：

50.根据权利要求41-49任一项所述的缀合物，其特征在于，所述化合物通过w1中的羟基与寡核苷酸药物中的正义链3’和/或5’末端的磷酸基或硫代磷酸基形成磷酸酯键或者硫代磷酸酯键。

51.根据权利要求41-49任一项所述的缀合物，其特征在于，l11与寡核苷酸药物的正义链3’和/或5’末端通过磷酸酯键或者硫代磷酸酯键连接。

52.根据权利要求41-49任一项所述的缀合物，其特征在于，所述寡核苷酸药物包括sirna、aso、sarna、mirna、pna、适配体。

53.根据权利要求41-49任一项所述的缀合物，其特征在于，其具有如下式(a)、式(b)或者式(c)所示结构：

54.根据权利要求53所述的缀合物，其特征在于，w4选自：-o-、或者具有如下结构的基团：

55.根据权利要求53所述的缀合物，其特征在于，各w5分别独立选自：3-20元杂环基，5-20元杂芳环基、3-20元杂环硫基，-s-s-；

56.根据权利要求41所述的缀合物，其特征在于，所述缀合物选自：

57.一种载体化合物，其特征在于，其分子结构与权利要求41-56任一项所述的缀合物脱去寡核苷酸药物后的分子结构相同。

58.权利要求1-40任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于递送一种或多种寡核苷酸药物的载体中的应用；

59.权利要求41-56任一项所述的缀合物作为活性成分在制备调节一个或多个靶基因表达的药物中的应用。

60.权利要求1-40任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，和/或权利要求57所述的载体化合物作为载体在制备调节一个或多个靶基因表达的药物中的应用。

61.一种调节一个或者多个靶基因表达的药物制剂，其特征在于，由活性成分与药学上可接受的辅料制备而成，其活性成分包含权利要求41-56任一项所述的缀合物。