吡咯并嘧啶ITK抑制剂的制作方法

本技术涉及吡咯并嘧啶itk抑制剂的制备和应用。

背景技术：

1、酪氨酸激酶(tftk)的tec(在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶)家族由五个家族成员组成：tec、btk(布鲁顿酪氨酸激酶)、bmx(x染色体上的骨髓激酶，也称为etk)、rlk(静止淋巴细胞激酶，也称为txk)和itk(白介素-2诱导型t细胞激酶，也称为emt和tsk)。这些激酶对于造血细胞生物学的调控以及更具体的淋巴细胞和髓样细胞的发育和活性是首要的。tftk与其他非受体酪氨酸激酶具有结构相似性，同时展现出一些家族特异性基序，从而造成多种多样的与复杂的定位、支架和激活机制相关的域结构。通常，tftk含有参与脂质相互作用和膜靶向的氨基末端plekstrin同源域(ph域)，然后是结合通常参与脯氨酸富集域结合的zn2+域和sh3域的btk同源域(bh)。磷酸酪氨酸结合sh2域和羧基末端atp结合激酶域形成tftk结构。除了分别在肝细胞和内皮细胞中表达的etk和tec之外，tftk表达通常限于造血谱系细胞。bmx在单核细胞、粒细胞和心脏内皮细胞中表达，而btk在b细胞和肥大细胞中表达，但不在浆细胞和t细胞中表达。tec、rlk和itk均在t细胞中表达。迄今为止，在t细胞中具有最明显生物学作用的tftk是itk。

2、已经证明t细胞受体(tcr)的抗原/mhc依赖性激活通过itk转导其信号。tcr刺激造成激酶lck的激活以及cd3上基于免疫受体酪氨酸的激活基序(itam)的随后磷酸化，从而诱导激酶zap70的结合和激活。zap70转而使衔接蛋白lat和slp-76磷酸化，slp-76与lck和其他蛋白质一起形成异源多聚体信号传导复合物，该复合物激活pi3k并且在质膜上生成pip3。itk经由sh2域和sh3域与该信号传导复合物结合，并且通过其ph域与pip3结合，从而造成itk y511的lck依赖性磷酸化和随后的y180的itk自磷酸化。激活的itk使plcγ1磷酸化，plcγ1一旦被激活就将pip2水解成第二信使ip3和dag。这些事件结果的细胞后果包含钙动员和钙通量、pkc和mek/erk途径激活、以及经由ap1、nfκ激活的nfat的转录激活。作为tcr激活途径中的关键酶，itk以多种方式(包含阳性选择和阴性选择、细胞分化、以及细胞因子产生和释放)影响t细胞功能。

3、已经通过啮齿动物中itk基因的基因敲低/激酶失活以及通过表征人itk突变个体来描述itk在t细胞功能中的作用。具有itk基因的无效突变的小鼠表达减少的成熟t细胞数量和胸腺细胞发育的阻滞、以及减少的tcr驱动的t细胞增殖响应。有趣的是，il2和cd28信号传导以及pma/离子霉素驱动的响应保持不变，从而表明itk响应是膜近端和刺激特异性的。似乎itk负责tcr信号传导的扩增而不是‘开/关’转换，因为与单独的itk基因缺失相比，小鼠中表达tftk、itk和rlk的t细胞的双重敲除产生了更完整的tcr失活表型。与itk似乎对初始t细胞激活(t cell activation)具有的调节作用形成对照，其在t辅助细胞分化中起着更显著的作用。itk缺陷型小鼠中的几项研究已经证明，对寄生虫感染的th2保护性响应的降低。这种降低的th2响应与th2细胞因子il4、il5、il13和il10的浓度减小以及rlk表达的降低有关。与安装th2驱动的响应的itk要求形成对照，其对th1响应的影响不大。例如，itk敲除细胞中的ifng产生被部分地抑制，而双重itk/rlk敲除具有更严重的表型。itk敲除体内研究和体外研究中th17 t辅助细胞的评价证明了，il17a mrna和蛋白质的降低，而对il17f具有小的影响。使用itk敲除小鼠研究itk在细胞毒性cd8+t细胞中的作用。itk缺陷型cd8+t细胞的刺激造成plcg1、erk和p38 mapk的激活降低以及ca2+反应的丧失，从而造成减少的增殖响应和效应细胞因子产生(il2、il4和ifng)，而不影响这些细胞的溶细胞能力。除了在cd4+t细胞和cd8+t细胞中观察到的缺陷之外，自然杀伤t细胞发育和tcr刺激的响应在itk敲除细胞和动物中降低。

4、啮齿动物基因敲除研究反映了酶表达(未必是其催化活性)对生物学响应的影响。由于除了其催化作用之外，itk还通过其多域结构在支架中发挥作用。重要的是描述阻滞这些功能中的每种对细胞生物学的影响。不依赖激酶活性的itk活性包含将鸟嘌呤核苷酸交换因子vav募集到与肌动蛋白聚合相关的细胞膜上(ph和sh2域依赖性)、抗原受体刺激、以及srf的受体激活。然而，表达itk激酶域缺失的转基因的itk基因敲除小鼠证明了该激酶域对于正常th2响应的诱导至关重要。

5、itk表达和活性与人类疾病之间的关系最近已经在表征个体的研究中得到记录，所述个体展现出编码该蛋白质的基因中的突变和/或表达与疾病之间的相关性。发现来自患有中度至重度特应性皮炎(一种th2驱动的慢性炎症性皮肤疾病)的患者的外周血t细胞中itk基因升高。对季节性变应性鼻炎中疾病相关性单核苷酸多态性(snp)的调查研究将itk鉴别为显著的风险因素。在由于免疫失调而死亡的同胞中未发现人类原发性免疫缺陷，该免疫失调造成爱泼斯坦巴尔病毒(ebv)感染后的淋巴细胞增殖。该紊乱与造成酶的结构不稳定性和降低的稳态水平的itk的sh2域的错义(r335w)突变有关。该发现在研究中被证实并且被扩展，该研究鉴别了携带造成过早的终止密码子和降低的蛋白质表达和/或活性的itk中的c1764g无义突变的三个患者。这些患者呈现有ebv阳性霍奇金淋巴瘤。这两篇报告表明，人中itk基因的突变破坏造成常染色体隐性淋巴组织增生性紊乱，并且将该激酶鉴别为t细胞生物学中的关键调节剂。

6、除了上文总结的人类遗传数据之外，动物模型还支持itk作为自身免疫疾病和炎性疾病的治疗靶标。itk敲除小鼠在变应性哮喘模型中显示出降低的气道超敏反应和炎症。在特应性皮炎的小鼠模型中，itk缺陷型小鼠未发展炎症，而itk抑制降低野生型小鼠的响应。tcr依赖性ca2+动员和转录因子诱导的itk依赖性调节使其成为免受甲型流感和hiv感染以及病毒复制的关键因素。itk抑制剂已经被证明在多个阶段改变hiv复制，并且具有作为有效hiv治疗剂的潜力。

7、从肿瘤学的角度来看，研究已经证明了itk抑制剂选择性地靶向杀死急性淋巴细胞t细胞白血病和皮肤t细胞淋巴瘤，并且最低程度地影响正常t细胞。相对于正常t细胞和其他癌细胞系，itk在转化的t细胞系中高度表达。在小鼠异种移植模型中证实了itk抑制对t细胞肿瘤的影响。起因于肿瘤抗原耐受诱导(相对于引发)的免疫系统的癌症逃避对于肿瘤存活是关键性的。发展诱导t细胞无反应性的微环境的肿瘤证明了改变的t细胞基因表达，表明与th2表型的偏差。itk抑制将有利于th1分化，并且可以用于增强癌症免疫疗法。

8、通过器官移植领域(halloran)最好地例证了同时抑制t细胞受体和细胞因子受体两者下游的信号的效用。即刻移植后设置的护理标准是通过以在不同点处影响淋巴细胞激活的抑制剂混合物给药来预防免疫移植排斥。在初始移植后时间段以及出院设置两者中使用的最常见药物是阻滞tcr信号传导的钙调磷酸酶抑制剂(如prograf或neoral)和阻滞增殖诱导的细胞因子(如il-2或il-15)下游的抗代谢药(如霉酚酸酯或雷帕霉素)。这些药物不能用作单一疗法，因为其将需要造成药物特异性毒性的较高剂量。通过以次最佳剂量同时使用这些药物，可以以降低的毒性实现协同免疫抑制。itk在tcr的下游，而jak3在细胞因子受体的共同g链的下游。通过在两种激酶的催化域中共价修饰半胱氨酸，可以用单一药物抑制两种酶，从而协同地抑制t细胞的激活。

技术实现思路

1、如本文所描述的，实施方案针对本文公开的化合物、这样的化合物的药物组合物、这样的化合物的制造方法和使用方法。

2、本文公开的一些实施方案针对式(i)的化合物：

3、

4、其中：

5、x是n或cr3；

6、n是0、1或2；

7、m是0、1或2；

8、r1选自coor6、c1-c5烷基-coor6、双环烷基、c1-c5-烷基-杂环基、c1-c5-烷基-c3-c6-环烷基、c3-c6环烷基、c(o)c1-c5烷基、c(o)c3-c6环烷基、c(o)c3-c6杂环基，其中环烷基、双环烷基、杂环基和烷基可选地被选自c1-c5烷基、c1-c5烷氧基、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基、cn、卤族元素、coor6、或c1-c5-烷基-coor6的一个或更多个基团取代；

9、r2选自h、c1-c5烷基、c3-c6环烷基、c1-c5-烷基-c3-c6-环烷基、cn、oh、c1-c5烷氧基和卤族元素，其中相同碳上的两个r2基团可以与杂原子连接或者不与杂原子连接以形成螺环环系；

10、r3选自h、cn、c1-c6烷基、c3-c6环烷基；

11、r4选自h、c1-c6烷基；

12、r5选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6-烷基-nh2、c1-c6烷基nh(c1-c6烷基)、c1-c6烷基-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基或c1-c6烷基-杂环基；

13、r6选自h、c1-c5烷基、c3-c6环烷基、c1-c5-烷基-c3-c6-环烷基、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基、c1-c5烷基-oh、c1-c5烷基-nh2、c1-c5烷基-nh-c1-c5烷基、和c1-c5烷基-n-(c1-c5烷基)(c1-c5烷基)；

14、以及式(i)的化合物的衍生物。

15、本文公开的一些实施方案针对式(ii)的化合物：

16、

17、其中：

18、x是n或cr23；

19、n是0、1或2；

20、m是0、1或2；

21、r21选自coor26、c1-c5烷基-coor26、双环烷基、c1-c5-烷基-杂环基、c1-c5-烷基-c3-c6-环烷基、c3-c6环烷基、c(o)c1-c5烷基、c(o)c3-c6环烷基、c(o)c3-c6杂环基，其中环烷基、双环烷基、杂环基和烷基可选地被选自c1-c5烷基、c1-c5烷氧基、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基、cn、卤族元素、coor26、或c1-c5-烷基-coor26的一个或更多个基团取代；

22、r22选自h、c1-c5烷基、c3-c6环烷基、c1-c5-烷基-c3-c6-环烷基、cn、oh、c1-c5烷氧基、卤族元素，并且其中相同碳上的两个r2基团可以与杂原子连接或者不与杂原子连接以形成螺环环系；

23、r23选自h、cn、c1-c6烷基、c3-c6环烷基；

24、r24选自h、c1-c6烷基；

25、r25选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6-烷基-nh2、c1-c6烷基nh(c1-c6烷基)、c1-c6烷基-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基或c1-c6烷基-杂环基；

26、r26选自h、c1-c5烷基、c3-c6环烷基、c1-c5-烷基-c3-c6-环烷基、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基、c1-c5烷基-oh、c1-c5烷基-nh2、c1-c5烷基-nh-c1-c5烷基、和c1-c5烷基-n-(c1-c5烷基)(c1-c5烷基)；

27、以及式(ii)的化合物的衍生物。

28、本文公开的一些实施方案针对式(iii)的化合物：

29、

30、其中：

31、x是cr33或n；

32、n是1或2；

33、当n是1时，m是0、1或2，当n是2时，m是1；

34、r31选自coor36、c1-c5烷基-coor36、双环烷基、c1-c5-烷基-杂环基、c1-c5-烷基-c3-c6-环烷基、c3-c6环烷基、c(o)c1-c5烷基、c(o)c3-c6环烷基、c(o)c3-c6杂环基，其中环烷基、双环烷基、杂环基和烷基可选地被选自c1-c5烷基、c1-c5烷氧基、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基、cn、卤族元素、coor36、或c1-c5-烷基-coor36的一个或更多个基团取代；

35、r32选自h、c1-c5烷基、c3-c6环烷基、c1-c5-烷基-c3-c6-环烷基；

36、r33选自h、cn、c1-c6烷基、c3-c6环烷基；

37、r34选自h、c1-c6烷基；

38、r35选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6-烷基-nh2、c1-c6烷基nh(c1-c6烷基)、c1-c6烷基-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基；

39、r36选自h、c1-c5烷基、c3-c6环烷基、c1-c5-烷基-c3-c6-环烷基、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基、c1-c5烷基-oh、c1-c5烷基-nh2、c1-c5烷基-nh-c1-c5烷基、和c1-c5烷基-n-(c1-c5烷基)(c1-c5烷基)；

40、以及式(iii)的化合物的衍生物。

41、本文公开的一些实施方案针对式(iv)的化合物：

42、

43、其中：

44、x是cr43或n；

45、n是1或2；

46、当n是1时，m是0、1或2，当n是2时，m是1；

47、r41选自coor46、c1-c5烷基-coor46、双环烷基、c1-c5-烷基-杂环基、c1-c5-烷基-c3-c6-环烷基、c3-c6环烷基、c(o)c1-c5烷基、c(o)c3-c6环烷基、c(o)c3-c6杂环基，其中环烷基、双环烷基、杂环基和烷基可选地被选自c1-c5烷基、c1-c5烷氧基、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基、cn、卤族元素、coor46、或c1-c5-烷基-coor46的一个或更多个基团取代；

48、r42选自h、c1-c5烷基、c3-c6环烷基、c1-c5-烷基-c3-c6-环烷基；

49、r43选自h、cn、c1-c6烷基、c3-c6环烷基；

50、r44选自h、c1-c6烷基；

51、r45选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6-烷基-nh2、c1-c6烷基nh(c1-c6烷基)、c1-c6烷基-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基；

52、r46选自h、c1-c5烷基、c3-c6环烷基、c1-c5-烷基-c3-c6-环烷基、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基、c1-c5烷基-oh、c1-c5烷基-nh2、c1-c5烷基-nh-c1-c5烷基、和c1-c5烷基-n-(c1-c5烷基)(c1-c5烷基)；

53、以及式(iv)的化合物的衍生物。

54、在一些实施方案中，式(i)化合物或式(i)化合物的衍生物选自：

55、

56、

57、

58、

59、

60、

61、

62、

63、

64、

65、

66、

67、

68、

69、

70、以及

71、

72、在一些实施方案中，式(iii)化合物或式(iii)化合物的衍生物选自：

73、

74、

75、

76、以及

77、

78、本文公开的一些实施方案针对一种药物组合物，药物组合物包括：一种或更多种化合物以及药学上可接受的载体、佐剂或溶媒，一种或更多种化合物选自式(i)的化合物、式(ii)的化合物、式(iii)的化合物、式(iv)的化合物、以及式(i)的化合物、式(ii)的化合物、式(iii)的化合物、式(iv)的化合物的衍生物。

79、本文公开的一些实施方案针对一种抑制细胞群体中的itk活性或jak3活性的方法，方法包括：以对于抑制细胞群体中的itk活性或jak3活性有效的量向细胞群体施用一种或更多种化合物，一种或更多种化合物选自式(i)的化合物、式(ii)的化合物、式(iii)的化合物、式(iv)的化合物、以及式(i)的化合物、式(ii)的化合物、式(iii)的化合物、式(iv)的化合物的衍生物。

80、在一些实施方案中，细胞群体是人类细胞群体。

81、本文公开的一些实施方案针对一种在有需要的受试者中治疗itk介导的或jak3介导的紊乱的方法，方法包括：以对于治疗itk介导的或jak3介导的紊乱有效的量向受试者施用一种或更多种化合物以及化合物的衍生物，一种或更多种化合物选自式(i)的化合物、式(ii)的化合物、式(iii)的化合物、式(iv)的化合物。

82、在一些实施方案中，受试者是人受试者。

83、在一些实施方案中，itk介导的或jak3介导的紊乱选自自身免疫紊乱、慢性和/或急性炎性紊乱、自身炎性紊乱、关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身起病型幼年类风湿性关节炎、全身起病型幼年特发性关节炎、斯蒂尔病、成年起病型斯蒂尔病、血清阴性脊椎关节病、骨关节炎、起止点炎、末端病、感染性关节炎、莱姆病、炎症性关节炎、炎性肠病相关性关节炎、肌炎、自身免疫性肌炎、心脏炎、心肌炎、皮肌炎、幼年型皮肌炎、特发性关节炎、幼年型特发性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、强直性脊椎炎、痛风、硬皮病、幼年型硬皮病、赖特综合征、脊椎炎、脊椎关节炎、脊椎关节病、狼疮、系统性红斑狼疮(sle)、儿童系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、亚急性皮肤狼疮、慢性皮肤狼疮、盘状狼疮、银屑病性关节炎、反应性关节炎、斯耶格伦综合征、多肌炎、风湿性多肌痛、混合型结缔组织病、血管炎、大血管血管炎、小血管血管炎、包含大动脉炎、韦格纳肉芽肿、巨细胞动脉炎、结节性多动脉炎的血管炎综合征、结节病、家族性地中海热、冷吡啉相关周期性综合征、默-韦综合征、家族性寒冷性自身炎性综合征、新生儿起病多系统炎性疾病、tnf受体相关周期性综合征、胃肠道紊乱、炎性肠病、肠易激综合征、痉挛性结肠、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性和慢性胰腺炎、乳糜泻、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、牙周炎、龈炎、食管炎、胃炎、嗜酸细胞性胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡、腹膜炎、牙周炎、肠炎、结肠炎、肺呼吸性紊乱、肺部炎症、窦炎、鼻炎、肺炎、支气管炎、肺纤维化、特发性肺纤维化、哮喘、支气管哮喘、变应性哮喘、嗜酸细胞性哮喘、丘-施综合征、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性阻塞性肺病(copd)、间质性肺疾病、内分泌紊乱、糖尿病、i型糖尿病、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、艾迪生病、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血的自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、古德帕斯彻病、自身免疫性血小板减少、交感性眼炎、神经紊乱/神经肌肉紊乱、神经退行性紊乱、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(als)、家族性als、阿尔茨海默病、重症肌无力(兰-伊肌无力综合征(lems))、格林-巴利综合征、脑膜炎、脑炎、创伤性脑损伤、肾病、免疫介导的肾小球性肾病、自身免疫性肾病、膜性肾小球病、慢性进行性肾病、糖尿病性肾病、肾纤维化、缺血/再灌注损伤相关性肾病、hiv相关性肾病、输尿管梗阻性肾病、肾小球硬化症、蛋白尿、肾病综合征、多囊性肾脏疾病、常染色体显性多囊性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病、眼部紊乱、干眼、葡萄膜炎、干燥性角膜结膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、角膜炎、角膜病、声带炎、视网膜血管炎、视神经炎、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、免疫介导的视网膜病变、黄斑变性、湿性黄斑变性、干性(老年性)黄斑变性、眼部恶性肿瘤、包含超敏反应、i型超敏反应、过敏症、ii型超敏反应、古德帕斯彻病、自身免疫性溶血性贫血、iii型超敏反应疾病、阿图斯反应、血清病、iv型超敏反应、接触性皮炎、同种异体移植排斥的过敏反应和变态反应、纤维化和瘢痕形成的紊乱、肝脏纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、低度瘢痕形成、硬皮病、纤维化增加、疤痕疙瘩、术后瘢痕、皮肤病、银屑病、特应症、特应性皮炎、痤疮、寻常型痤疮、粉刺型痤疮、炎性痤疮、结节囊肿性痤疮、瘢痕性痤疮、颈项部瘢痕性痤疮、化脓性汗腺炎、嗜中性皮肤病、坏疽性脓皮病、急性发热性嗜中性皮肤病(斯威特综合征)、持久隆起性红斑(eed)、嗜中性外分泌性汗腺炎、组织细胞样嗜中性皮肤病、肠旁路综合征皮肤病、白塞病、栅栏状嗜中性肉芽肿性皮炎、嗜中性荨麻疹皮肤病、脱发、非瘢痕性脱发、斑秃(aa)、斑块型aa、全秃(at)、普秃(au)、雄激素源性脱发(aga)、男性及女性型aga、蛇形斑秃、马蹄形斑秃、静止期脱发、头癣、稀毛症、单纯性遗传性稀毛症、瘢痕性脱发、毛发扁平苔藓、中央离心性疤痕性脱发、前额纤维化性脱发、眉毛脱落、鼻内毛发脱落、白癜风、节段型白癜风、单节段型白癜风、双节段型白癜风、多节段型白癜风、非节段型白癜风、肢端型白癜风、面部型白癜风、肢端面部型白癜风、面部中央型白癜风、粘膜型白癜风、碎纸样白癜风、三色白癜风、边缘性炎性白癜风、四色白癜风、蓝色白癜风、凯布内现象、寻常型白癜风、泛发型白癜风、普发型白癜风、混合型白癜风(非节段型白癜风伴发节段型白癜风)、局限型白癜、孤立性粘膜型白癜风、伴有白发的白癜风、不伴有白发的白癜风、免疫性大疱性疾病、大疱性类天疱疮、疤痕性类天疱疮、寻常型天疱疮、线性iga疾病、皮肤病药物反应、瘙痒(痒病)、特应性瘙痒、干燥性瘙痒、与银屑病相关的瘙痒(银屑病性痒病)、急性瘙痒、慢性瘙痒、特发性瘙痒、慢性特发性痒病、肝胆相关性痒病、肾相关性痒病、慢性单纯性苔癣相关性瘙痒、结节性痒疹、ii型糖尿病、垂体炎、特发性血小板减少性紫癜、金属诱导的自身免疫、自身免疫性聋、梅尼埃病、间质性膀胱炎、小肠结肠炎、眼部炎症、非小细胞肺癌、皮肤癌、器官移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主反应、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植排斥、早期移植、糖尿病、骨髓增生性紊乱、排斥反应、骨吸收疾病、哮喘、支气管哮喘、特应症、自身免疫性甲状腺紊乱、慢性非典型中性粒细胞与脂肪代谢障碍性皮肤病和高温综合征(candle综合征)、savi(干扰素基因刺激蛋白(sting)相关的婴儿期起病型血管病变)、肾病、心肌炎、自身免疫性疾病的继发血液学表现、贫血、自身免疫性溶血综合征、自身免疫性肝炎和炎性肝炎、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少、硅酮植入相关的自身免疫性疾病、药物诱导的自身免疫、hiv相关的自身免疫性综合征；急性感染和慢性感染、脓毒症综合征、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、外毒素诱导的中毒性休克、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症、真菌性脓毒症、中毒性休克综合征；氧过多诱导的炎症、再灌注损伤、术后创伤、组织损伤、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、或纤维肌痛、自身免疫紊乱、慢性炎性紊乱、急性炎性紊乱、自身炎性紊乱、纤维化紊乱、代谢紊乱、瘤形成、或心血管紊乱或脑血管紊乱、皮肤紊乱、瘙痒、毛发缺损紊乱、癌症、赘生物、炎性病况、结缔组织病和自身免疫病况、赘生物、恶性肿瘤、骨髓增生性紊乱、造血组织赘生物、脊髓赘生物、包含骨髓纤维化、原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多、原发性血小板增多、急性白血病和慢性白血病、淋巴瘤、包含蕈样肉芽肿病的皮肤淋巴瘤、其他骨髓性恶性肿瘤和骨髓增生异常综合征的淋巴组织赘生物、特应性皮炎、银屑病、寻常型银屑病、皮肤致敏、皮肤刺激、皮疹、接触性皮炎、变应性接触致敏、变应性皮炎、炎性皮肤病、嗜中性皮肤病、瘙痒、特应性痒病、特应性皮炎相关性痒病、自身免疫应答、自身免疫性结缔组织病、细菌感染、胆汁性痒病、免疫应答的广泛激活、体虱、大疱性疾病、肱桡肌瘙痒、脑肿瘤、慢性特发性瘙痒、接触性皮炎、胆汁郁积、皮肤幼虫移行症、皮肤t细胞淋巴瘤、神经系统损害、头皮屑、寄生虫妄想症、皮肌炎、妊娠皮肤病、糖尿病、药疹、神经元过程和感觉知觉的调节异常、湿疹、嗜酸性毛囊炎、皮肤上的异物或装置、真菌感染、妊娠性类天疱疮、头虱、疱疹、化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病、荨麻疹、霍奇金病、甲状旁腺功能亢进、特发性慢性痒病、炎症、昆虫感染、昆虫咬伤、昆虫刺伤、妊娠期肝内胆汁郁积、缺铁性贫血、外源性阿片类物质或合成阿片类物质的增加的累积、内部癌症、黄疸、扁平苔癣、硬化性萎缩性苔藓、红斑狼疮、淋巴瘤、淋巴瘤相关性痒病、白血病相关性痒病、恶性肿瘤、肥大细胞增生病、绝经期、多发性硬化、赘生物、神经刺激、神经原性痒病、神经性痒病、感觉异常性背痛、背痛强迫性障碍、寄生虫感染、丘疹性荨麻疹、荨麻疹、虱病、外周神经病变、光照性皮炎、真性红细胞增多、精神疾病、精神性痒病、hiv相关性瘙痒性丘疹、妊娠瘙痒性荨麻疹性丘疹及斑块病(pupp)、银屑病相关性痒病、银屑病性痒病、阴虱、点状掌跖角皮病、肾痒病、类风湿性关节炎、疥疮、瘢痕生长、修面、脂溢性皮炎、瘀滞性皮炎、晒斑、游泳者痒病、系统性免疫衰老、触幻觉、th17相关性炎症、甲状腺疾病、尿毒症、尿毒症性痒病、荨麻疹、荨麻疹性痒病、水痘、病毒感染、伤口或痂愈合、干燥病、冻疮样红斑狼疮、多软骨炎、复发性多软骨炎、免疫介导的肾病、前列腺癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、甲状腺癌、卡波西肉瘤、卡斯尔门病、胰腺癌、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多(pv)、原发性血小板增多(et)、骨髓纤维化伴髓样化生(mmm)、原发性骨髓纤维化(pmf)、慢性髓细胞白血病(cml)、慢性粒-单核细胞型白血病(cmml)、嗜酸细胞增多综合征(hes)、特发性骨髓纤维化(imf)、系统性肥大细胞病(smcd)、系统性硬化/硬皮病、狼疮性肾炎、伤口愈合、手术瘢痕形成、脊髓损伤、中枢神经系统瘢痕形成、急性肺损伤、囊性纤维化、成人呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、药物诱导的肺损伤、肾小球肾炎、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾病、高血压诱导的肾病、消化道或胃肠道纤维化、肝脏纤维化或胆管纤维化、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎、丙型肝炎、或肝细胞癌、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化或归因于脂肪性肝病的肝硬化、酒精性脂肪变性、非酒精性脂肪变性、辐射诱导的纤维化、头颈部纤维化、胃肠道纤维化、肺纤维化、原发性硬化性胆管炎、再狭窄、心脏纤维化、心内膜心肌纤维化、心房纤维化、眼部瘢痕形成、纤维硬化、纤维化癌症、纤维瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维肉瘤、移植性动脉病、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、肾源性系统性纤维化、肥胖症、类固醇耐药性、葡萄糖耐受不良、代谢综合征、血管生成紊乱、多发性骨髓瘤、白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病和慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、前髓细胞白血病、淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、肥大细胞瘤、霍奇金病、非霍奇金病、骨髓增生异常综合征、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌、卡波西肉瘤、黑素瘤、畸胎瘤、横纹肌肉瘤、转移性紊乱和骨紊乱、以及骨癌、口腔癌/咽癌、食管癌、喉癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、神经癌、脑癌、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、头颈癌、咽喉癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、胆囊癌、宫颈癌、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性冠状动脉再狭窄、急性冠状动脉综合征、心肌梗死、心脏移植物血管病变、中风、脊髓损伤、神经元缺血、外周神经病变、及其组合。

84、在一些实施方案中，方法还包括药物药剂的顺序施用或共同施用。

85、在一些实施方案中，药物药剂选自紫杉烷类、bcr-abl的抑制剂、egfr的抑制剂、dna破坏剂、抗代谢物、紫杉酚、伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、厄洛替尼、吉非替尼、顺铂、奥沙利铂、卡铂、蒽环类药物、arac、5-fu、喜树碱、阿霉素、伊达比星、紫杉酚、多西他赛、长春新碱、mek抑制剂、u0126、ksp抑制剂、伏立诺他、派姆单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、替西木单抗、以及德瓦鲁单抗。

86、本文公开的一些实施方案针对化合物以及化合物的衍生物用于制造治疗itk介导的或jak3介导的疾病的药物的应用，化合物选自式(i)的化合物、式(ii)的化合物、式(iii)的化合物、式(iv)的化合物。

87、在一些实施方案中，本文公开的化合物可以具有有用的itk抑制活性。本文一些实施方案针对使用本文公开的化合物治疗或预防其中itk起活性作用的疾病或病况。在一些实施方案中，在受试者中治疗itk介导的疾病或紊乱的方法包括向受试者施用本文实施方案的化合物。

88、一些实施方案提供用于在需要这样的治疗的受试者中治疗itk介导的紊乱的方法，方法包括向受试者施用治疗有效量的根据本公开的化合物或组合物。还提供本文公开的化合物在制造用于治疗通过itk的抑制而改善的疾病或病况的药物中的应用。

89、定义

90、在描述本发明的组合物和方法之前，应当理解的是，本发明不限于所描述的特定过程、组合物、或方法，因为这些可以变化。还应当理解的是，说明书中使用的术语仅出于描述特定型式或实施方案的目的，而非旨在限制本文实施方案的范围，本文实施方案的范围将仅由所附权利要求限定。除非另外定义，否则本文中使用的全部技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些方法和材料相似或等同的任何方法和材料都可以用于本文实施方案的实施方案的实践或测试中，但现在描述优选的方法、装置、和材料。本文提及的全部出版物都通过引用被整体并入。本文中的任何内容均不应当解释为承认本文的实施方案无权借助在先发明而早于这样的公开。

91、还必须注意的是，除非上下文另外明确指出，否则如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包含复数提及。因此，例如，对“itk抑制剂”的提及是对本领域技术人员已知的一种或更多种itk抑制剂及其等同物等的提及。

92、如本文所使用的，术语“约”旨在限定其修饰的数值，从而将这样的值表示为在误差范围内的变量。在没有列举特定的误差范围(如图表或数据表中给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”应当被理解为与其一起使用的数字的数值的平均值加或减10％。因此，约50％意为在45％-55％的范围内。

93、在术语“包括”用作过渡短语的实施方案或权利要求中，这样的实施方案也可以被预期为用术语“由……组成”或“基本上由……组成”代替术语“包括”。

94、如本文所使用的，术语“由……组成(consists of)”或“由……组成(consistingof)”意为药物组合物、组合物或方法仅包含在特定要求保护的实施方案或权利要求中具体列举的要素、步骤、或成分。

95、如本文所使用的，术语“基本上由……组成(consisting essentially of)”或“基本上由……组成(consists essentially of)”意为药物组合物或方法仅包含在特定要求保护的实施方案或权利要求中具体列举的要素、步骤或成分，并且可以可选地包含实质上不影响特定实施方案或权利要求的基本特性和新颖特性的附加要素、步骤或成分。例如，治疗特定病况(例如，营养耗竭)的组合物或方法中的一种或多种唯一的活性成分是特定实施方案或权利要求中具体列举的一种或多种治疗剂。

96、如本文所使用的，当一个实施方案被定义为与另一实施方案不同时，两个实施方案是“互斥的”。例如，其中两个基团结合形成环烷基的实施方案与其中一个基团为乙基而另一个基团为氢的实施方案互斥。类似地，其中一个基团为ch2的实施方案与其中相同基团为nh的实施方案互斥。

97、术语“抑制”意为限制、预防或阻滞靶标酶的作用或功能和/或预防、减轻或消除与疾病、病况或紊乱相关的一种或更多种症状的起病，或者预防、减轻或消除疾病、病况或紊乱。

98、除非另有说明，否则术语“皮肤”意为身体的外部体被或覆盖物，其由真皮和表皮组成并且位于皮下组织上。

99、当公开数值范围，并且使用标记法“从n1…至n2”或“在n1…与n2之间”(其中n1和n2是数字)时，则除非另有规定，否则该标记法旨在包含数字本身及其之间的范围。该范围在端值之间(包含端值)可以是整数的或者连续的。例如，范围“从2个至6个碳原子”旨在包含两个、三个、四个、五个、和六个碳原子，因为碳原子以整数单位出现。相对比的，例如，范围“从1μm(微摩尔)至3μm”旨在包含1μm、3μm、以及其之间的一切任何有效数字(例如，1.255μm、2.1μm、2.9999μm等)。

100、如本文所单独地或组合地使用的，术语“酰基”指与烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、或任何其他部分(其中与羰基连接的原子是碳)连接的羰基。“乙酰基”基团指-c(o)ch3基团。“烷基羰基”基团或“烷酰基”基团指通过羰基基团与母体分子部分连接的烷基基团。这样的基团的实例包含甲基羰基和乙基羰基。酰基基团的实例包含甲酰基、烷酰基和芳酰基。

101、如本文所单独地或组合地使用的，术语“烯基”指具有一个或更多个双键且含有从2个至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述烯基将包括从2个至6个碳原子。术语“亚烯基”指在两个或更多个位置处连接的碳-碳双键系统，如亚乙烯基[(-ch＝ch-)、(-c::c-)]。适合的烯基基团的实例包含乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另有规定，否则术语“烯基”可以包含“亚烯基”基团。

102、如本文所单独地或组合地使用的，术语“烷氧基”指烷基醚基团，其中术语烷基如下文所定义。适合的烷基醚基团的实例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

103、如本文所单独地或组合地使用的，术语“烷基”指含有从1个至20个碳原子的直链或支链烷基基团。在某些实施方案中，所述烷基将包括从1个至10个碳原子。在另外的实施方案中，所述烷基将包括从1个至8个碳原子。烷基基团可以如本文所定义的被可选地取代。

104、烷基基团的实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。如本文所单独地或组合地使用的，术语“亚烷基”指在两个或更多个位置处连接的来源于直链或支链饱和烃的饱和脂肪族基团，如亚甲基(-ch2-)。除非另有规定，否则术语“烷基”可以包含“亚烷基”基团。

105、如本文所单独地或组合地使用的，术语“烷基氨基”指通过氨基基团与母体分子部分连接的烷基基团。适合的烷基氨基基团可以是单烷基化的或二烷基化的形成的基团，如例如n-甲基氨基、n-乙基氨基、n,n-二甲基氨基、n,n-乙基甲基氨基等。

106、如本文所单独地或组合地使用的，术语“次烷基”指烯基基团，其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基基团所连接的部分。

107、如本文所单独地或组合地使用的，术语“烷基硫代”指烷基硫醚(r-s-)基团，其中术语烷基如上文所定义，并且其中硫可以是单氧化的或双氧化的。适合的烷基硫醚基团的实例包含甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代、异丙基硫代、正丁基硫代、异丁基硫代、仲丁基硫代、叔丁基硫代、甲烷亚磺酰基、乙烷亚磺酰基等。

108、如本文所单独地或组合地使用的，术语“炔基”指具有一个或更多个三键且含有从2个至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述炔基包括从2个至6个碳原子。在另外的实施方案中，所述炔基包括从2个至4个碳原子。术语“亚炔基”指在两个位置处连接的碳-碳三键，如亚乙炔基(-c:::c-、-c≡c-)。

109、炔基基团的实例包含乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另有规定，否则术语“炔基”可以包含“亚炔基”基团。

110、如本文所单独地或组合地使用的，术语“酰胺基”和“氨基甲酰基”指如下文所描述的通过羰基基团与母体分子部分连接的氨基基团，反之亦然。如本文所单独地或组合地使用的，术语“c-酰胺基”指-c(o)n(rr’)基团，其中r和r’如本文所定义或者如通过所指定的具体列举的“r”基团所定义。如本文所单独地或组合地使用的，术语“n-酰胺基”指rc(o)nh(r’)-基团，其中r和r’如本文所定义或者如通过所指定的具体列举的“r”基团所定义。如本文所单独地或组合地使用的，术语“酰氨基”包含通过氨基基团与母体部分连接的酰基基团。“酰氨基”基团的实例是乙酰氨基(ch3c(o)nh-)。

111、如本文所单独地或组合地使用的，术语“氨基”指-nrr’，其中r和r’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基、和杂环烷基，其中的任何一者可以本身可选地被取代。此外，r和r’可以结合以形成杂环烷基，其中的任一者可以可选地被取代。

112、如本文所单独地或组合地使用的，术语“芳基”意为含有一个、两个或三个环的碳环芳族系统，其中这样的多环环系被稠合在一起。术语“芳基”包含芳族基团，如苯基、萘基、蒽基、和菲基。

113、如本文所单独地或组合地使用的，术语“芳基烯基”或“芳烯基”指通过烯基基团与母体分子部分连接的芳基基团。

114、如本文所单独地或组合地使用的，术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”指通过烷氧基基团与母体分子部分连接的芳基基团。

115、如本文所单独地或组合地使用的，术语“芳基烷基”或“芳烷基”指通过烷基基团与母体分子部分连接的芳基基团。

116、如本文所单独地或组合地使用的，术语“芳基炔基”或“芳炔基”指通过炔基基团与母体分子部分连接的芳基基团。

117、如本文所单独地或组合地使用的，术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”指来源于芳基取代的烷烃羧酸的酰基基团(如苯甲酰基、萘甲酰基、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基等)。

118、如本文所单独地或组合地使用的，术语芳氧基指通过氧基与母体分子部分连接的芳基基团。

119、如本文所单独地或组合地使用的，术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”指来源于苯的二价基c6h4＝。实例包含苯并噻吩和苯并咪唑。

120、如本文所单独地或组合地使用的，术语“氨基甲酸酯”指氨基甲酸的酯(-nhcoo-)，其可以从氮端或酸端与母体分子部分连接，并且其可以如本文所定义的被可选地取代。

121、如本文所单独地或组合地使用的，术语“o-氨甲酰基”指-oc(o)nrr’基团，其中r和r’如本文所定义。

122、如本文所单独地或组合地使用的，术语“n-氨甲酰基”指roc(o)nr’-基团，其中r和r’如本文所定义。

123、如本文所使用的，当单独地使用时，术语“羰基”包含甲酰基[-c(o)h]，并且当组合地使用时，术语“羰基”是-c(o)-基团。

124、如本文所使用的，术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”指-c(o)oh或相应的“羧化物”阴离子(如在羧酸盐中)。“o-羧基”基团指rc(o)o-基团，其中r如本文所定义。“c-羧基”基团指-c(o)or基团，其中r如本文所定义。

125、如本文所使用的，术语“化合物”意在包含所描述的结构的全部立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素(例如，氚、氘)。

126、如本文所单独地或组合地使用的，术语“氰基”指-cn。

127、如本文所单独地或组合地使用的，术语“环烷基”或可替代地“碳环”指饱和的或部分饱和的单环的、双环的或三环的烷基基团，其中每个环部分含有从3个至12个碳原子环成员，并且可以可选地为如本文所定义的可选地被取代的苯并稠合环系。在某些实施方案中，所述环烷基将包括从5个至7个碳原子。这样的环烷基基团的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1h-茚基、金刚烷基等。如本文所使用的，“双环的”和“三环的”旨在包含稠合环系，如十氢化萘、八氢化萘、以及多环的(多中心的)饱和类型或部分不饱和类型。通常通过双环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环[3,2,1]辛烷来例示异构体的后者类型。

128、如本文所单独地或组合地使用的，术语“酯”指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的羧基基团。

129、如本文所单独地或组合地使用的，术语“醚”指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的氧基基团。

130、如本文所单独地或组合地使用的，术语“卤素”或“卤族元素”指氟、氯、溴、或碘。

131、如本文所单独地或组合地使用的，术语“卤代烷氧基”指通过氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基基团。

132、如本文所单独地或组合地使用的，术语“卤代烷基”指具有如上文所定义的含义的烷基基团，其中一个或更多个氢被卤族元素代替。具体地包含单卤代烷基基团、双卤代烷基基团和多卤代烷基基团。例如，单卤代烷基基团可以在基团内具有碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。双卤代烷基基团和多卤代烷基基团可以具有两个或更多个相同卤素原子、或者不同卤素基团的组合。卤代烷基基团的实例包含氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”指在两个或更多个位置处连接的卤代烷基基团。实例包含氟亚甲基(-cfh-)、二氟亚甲基(-cf2-)、氯亚甲基(-chcl-)等。

133、如本文所单独地或组合地使用的，术语“卤代环烷基”指具有如上文定义的含义的环烷基基团，其中一个或更多个氢被卤族元素代替。具体包含单卤代环烷基基团、双卤代环烷基基团和多卤代环烷基基团。例如，单卤代烷基基团可以在基团内具有碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。双卤代烷基基团和多卤代烷基基团可以具有两个或更多个相同卤素原子、或者不同卤素基团的组合。卤代烷基基团的实例包含氟环丙基、二氟环丙基、氟环丁基、氯环丁基、和氯环戊基。

134、如本文所单独地或组合地使用的，术语“杂烷基”指稳定的直链或支链、或其组合，完全饱和的或含有从1个至3个不饱和度，由规定数量的碳原子和选自n、o、和s的一个至三个杂原子组成，并且其中n原子和s原子可以可选地被氧化，并且n杂原子可以可选地被季铵化。一个或多个杂原子可以位于杂烷基基团的任何内部位置处。多达两个杂原子可以是连续的(如例如，-ch2-nh-och3)。

135、如本文所单独地或组合地使用的，术语“杂芳基”指5元至15元不饱和的杂单环、或者稠合的单环环系、双环环系、或三环环系，其中稠环中的至少一个是芳族的，含有选自n、o、和s的至少一个原子。在某些实施方案中，所述杂芳基将包括从1个至4个杂原子作为环成员。在另外的实施方案中，所述杂芳基将包括从从1个至2个杂原子作为环成员。在某些实施方案中，所述杂芳基将包括从5个至7个原子。术语还包含稠合的多环基团，其中杂环与芳基环稠合，其中杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或者其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基基团的实例包含吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧戊环基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包含咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。

136、如本文所单独地或组合地使用的，术语“杂环烷基”和可互换的“杂环”各自指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的(但非芳族的)单环的、双环的、或三环的杂环基团，其中每个所述杂原子可以独立地选自氮、氧、和硫。在某些实施方案中，杂环烷基将包括从1个至4个杂原子作为环成员。在另外的实施方案中，所述杂环烷基将包括从1个至2个杂原子作为环成员。在某些实施方案中，所述杂环烷基在每个环中将包括从3个至8个环成员。在另外的实施方案中，所述杂环烷基在每个环中将包括从3个至7个环成员。在又另外的实施方案中，所述杂环烷基在每个环中将包括从5个至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包含砜、亚砜、具有叔氮环成员的n-氧化物、以及碳环稠合的环系和苯并稠合的环系；此外，两个术语都还包含杂环与如本文所定义的芳基基团或附加的杂环基团稠合的系统。杂环基团的实例包含吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并二氧戊环基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异吲哚啉基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确禁止，否则杂环基团可以可选地被取代。

137、如本文所单独地或组合地使用的，术语“肼基”指由单键连接的两个氨基基团(即，-n-n-)。

138、如本文所单独地或组合地使用的，术语“羟基”指-oh。

139、如本文所单独地或组合地使用的，术语“羟基烷基”指通过烷基基团与母体分子部分连接的羟基基团。

140、如本文所单独地或组合地使用的，术语“亚氨基”指＝n-。

141、如本文所单独地或组合地使用的，术语“亚氨基羟基”指＝n(oh)和＝n-o-。

142、短语“在主链中”指起始于基团与具有本文公开的式中的任何一种的化合物的连接点处的碳原子的最长连续链或相邻链。

143、术语“异氰酸基”指-nco基团。

144、术语“异硫氰基”指-ncs基团。

145、短语“原子的线性链”指独立地选自碳、氮、氧和硫的原子的最长直链。

146、如本文所单独地或组合地使用的，在没有另外明确定义的情况下，术语“低级烷基”意为含有从1个至6个碳原子(包含6个碳原子)(即，c1-c6烷基)。

147、如本文所单独地或组合地使用的，术语“低级芳基”意为苯基或萘基，其中任一者可以如所规定的可选地被取代。

148、如本文所单独地或组合地使用的，术语“低级杂芳基”意为：1)包括五个或六个环成员的单环杂芳基，所述环成员中的一个成员与四个成员之间可以是选自n、o、和s的杂原子；或者2)双环杂芳基，其中稠环中的每个包括五个或六个环成员，环成员在其之间包括选自n、o、和s的一个至四个杂原子。

149、如本文所单独地或组合地使用的，术语“低级环烷基”意为具有三个环成员与六个环成员之间的单环环烷基(即，c3-c6环烷基)。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。

150、如本文所单独地或组合地使用的，术语“低级杂环烷基”意为具有四个环成员与六个环成员之间的单环杂环烷基，环成员中的一个与四个之间可以是选自n、o、和s的杂原子(即，c3-c6杂环烷基)。低级杂环烷基的实例包含氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。

151、如本文所单独地或组合地使用的，术语“低级氨基”指-nrr’，其中r和r’独立地选自氢和低级烷基，其中的任一者可以可选地被取代。

152、如本文所单独地或组合地使用的，术语“巯基”指rs-基团，其中r如本文所定义。

153、如本文所单独地或组合地使用的，术语“硝基”指-no2。

154、如本文所使用的，“n-氧化物”是使用方便的氧化剂由分子中存在的叔碱性胺或亚胺形成的。

155、如本文所单独地或组合地使用的，术语“氧基”或“氧杂”指-o-。

156、如本文所单独地或组合地使用的，术语“氧代”指＝o。

157、术语“全卤代烷氧基”指烷氧基基团，其中全部氢原子都被卤族元素原子代替。

158、如本文所单独地或组合地使用的，术语“全卤代烷基”指烷基基团，其中全部氢原子都被卤族元素原子代替。

159、如本文所单独地或组合地使用的，术语“基本上不含”指在通过任何手段(包含核磁共振(nmr)、气相色谱/质谱(gc/ms)、或液相色谱/质谱(lc/ms))测量的检测限内不含全部其他化合物的化合物。

160、如本文所单独地或组合地使用的，术语“磺酸基(sulfonate)”、“磺酸”和“磺基(sulfonic)”指-so3h基团，并且以盐形式使用其作为磺酸的阴离子。

161、如本文所单独地或组合地使用的，术语“硫烷基”指-s-。

162、如本文所单独地或组合地使用的，术语“亚磺酰基”指-s(o)-。

163、如本文所单独地或组合地使用的，术语“磺酰基”指-s(o)2-。

164、术语“n-磺酰胺基”指rs(＝o)2nr’-基团，其中r和r’如本文所定义。

165、术语“s-磺酰胺基”指-s(＝o)2nrr’基团，其中r和r’如本文所定义。

166、如本文所单独地或组合地使用的，术语“硫杂”和“硫代”指-s-基团或其中氧被硫代替的醚。硫代基团的被氧化的衍生物(即，亚磺酰基和磺酰基)包含在硫杂和硫代的定义中。

167、如本文所单独地或组合地使用的，术语“硫醇基”指-sh基团。

168、如本文所使用的，当单独地使用时，术语“硫代羰基”包含硫代甲酰基-c(s)h，并且当组合地使用时，术语“硫代羰基”是-c(s)-基团。

169、术语“n-硫代氨甲酰基”指roc(s)nr’-基团，其中r和r’如本文所定义。

170、术语“o-硫代氨甲酰基”指-oc(s)nrr’基团，其中r和r’如本文所定义。

171、术语“氰硫基”指-cns基团。

172、术语“三卤代甲烷磺酰胺基”指x3cs(o)2nr-基团，其中x是卤族元素，并且r如本文所定义。

173、术语“三卤代甲烷亚磺酰基”指x3cs(o)2-基团，其中x是卤族元素。

174、术语“三卤代甲氧基”指x3co-基团，其中x是卤族元素。

175、如本文所单独地或组合地使用的，术语“三取代的甲硅烷基”指硅酮基团，硅酮基团在其三个自由价处被如本文在氨基的定义下所列出的基团取代。实例包含三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。

176、本文的任何定义可以与任何其他定义组合地使用以描述复合结构基团。按照惯例，任何这样的定义的尾随要素是与母体部分连接的要素。例如，复合基团烷基酰胺基表示通过酰胺基基团与母体分子连接的烷基基团，并且术语烷氧基烷基表示通过烷基基团与母体分子连接的烷氧基基团。

177、当基团被定义为“无(null)”时，意为所述基团不存在。

178、术语“可选地被取代”意为在先的基团可以被取代或不被取代。当被取代时，“可选地被取代”基团的取代基可以包含(不限于)独立地选自下列基团或特别指定基团组的一个或更多个取代基(单独地或组合地)：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级甲酰胺基、氰基、氢、卤族元素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷基硫代、低级卤代烷基硫代、低级全卤代烷基硫代、芳基硫代、磺酸基、磺酸、三取代的甲硅烷基、n3、sh、sch3、c(o)ch3、co2ch3、co2h、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯、和低级脲。在结构上可行的情况下，可以将两个取代基连接在一起以形成稠合的五元、六元、或七元的由零个至三个杂原子组成的碳环或杂环，例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。可选地被取代的基团可以未被取代(例如，-ch2ch3)、完全被取代(例如，-cf2cf3)、被单取代(例如，-ch2ch2f)、或者以完全被取代与单取代之间的任何水平被取代(例如，-ch2cf3)。在列举取代基而未定性为取代的情况下，包含取代形式和未取代形式两者。在取代基被定性为“取代的”情况下，特别地意指取代形式。此外，可以根据需要定义特定部分的不同组的可选取代基；在这些情况下，可选的取代将通常紧接在短语之后被定义为“可选地被...取代”。

179、除非另有定义，否则术语r或术语r’在独自出现且没有数字标号的情况下指选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基(其中的任何一者可以可选地被取代)的部分。这样的r和r’基团应当被理解为如本文所定义的可选地被取代。无论r基团是否具有数字标号，都应当理解的是，每个r基团(包含r、r’和rn(其中n＝(1、2、3、…n))、每个取代基和每个术语就从组的选择而言彼此独立。如果任何变量、取代基、或术语(例如，芳基、杂环、r等)在式或族性结构中出现超过一次，则其在每次出现时的定义都独立于其他每次出现时的定义。本领域技术人员还将认识到，某些基团可以与母体分子连接、或者可以从如所编写的任一端占据元素的链中的位置。例如，不对称的基团(如-c(o)n(r)-)可以在碳或氮处与母体部分连接。

180、立体异构源中心存在于本文公开的化合物中。根据立体异构源中心周围的取代基的构型，这些中心由符号“r”或“s”指定。应当理解的是，本发明包含全部立体异构形式(包含非对映异构体形式、对映异构体形式和差向异构体形式，以及d-异构体和l-异构体，及其混合物)。化合物的单独立体异构体可以由可商业获得的含有限定的立体化学构型的起始材料以合成方式制备，或者通过经由转化成非对映异构体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术、经由手性色谱柱的立体异构体的直接分离而分离立体异构产物的混合物、或本领域中已知的任何其他适当的方法制备。特定构型的起始化合物是可商业获得的、或者可以通过本领域中已知的技术制造并拆分。此外，本文公开的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包含全部的顺式异构体、反式异构体、同式异构体、逆式异构体、内型异构体、外型异构体、同侧(e)异构体、和异侧(z)异构体、及其适当的混合物。此外，化合物可以作为互变异构体存在；本发明提供全部互变异构的异构体。此外，本文公开的化合物可以以非溶剂化形式、以及用药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)溶剂化的形式存在。通常，认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。

181、本文所描述的化合物可以含有一个或更多个立体异构源中心，并且因此可以作为立体异构体存在。本文的实施方案包含作为基本上纯的经拆分的立体异构体、其外消旋混合物、以及非对映异构体的混合物的全部这样的可能的立体异构体。在一些实施方案中，示出的式在某些位置处没有确定的立体化学。在其他实施方案中，将化合物分离成单一的立体异构体，但立体异构源中心的绝对构型是未知的，或者仅相对的立体化学构型(即，顺式异构或反式异构)是已知的。在这样的实施方案中，式被以临时分配的绝对指定示出，以表示它们是单一的立体异构体，并且同样描述了相对立体化学构型。本文的实施方案包含这样的式的全部立体异构体及其药学上可接受的盐。可以通过例如分级结晶来从适合的溶剂中分离立体异构体的非对映异构体对，并且可以通过常规手段(例如，通过使用旋光性酸或旋光性碱作为拆分剂或者在手性hplc柱上)来将由此获得的对映异构体对分离成单独的立体异构体。此外，可以使用光学纯的或对映异构体富集的起始材料或者已知构型的试剂通过立体定向合成或立体选择性合成来获得通式化合物的任何立体异构体。本文所描述和所要求保护的实施方案的范围涵盖化合物的外消旋形式以及单独的对映异构体、非对映异构体、立体异构体和立体异构体富集的混合物。

182、用于单独对映异构体的制备/分离的常规技术包含从适合的对映异构体富集的或光学纯的前体进行手性合成或者使用例如手性高压液相色谱(hplc)拆分外消旋体。可替代地，外消旋体(或外消旋前体)可以与适合的旋光化合物(例如，醇、或者酸或碱(如酒石酸或1-苯乙胺)(在化合物含有酸性部分或碱性部分的情况下))反应。可以通过色谱和/或分级结晶分离所得到的非对映异构体混合物，并且通过本领域技术人员公知的手段将非对映异构体中的一者或两者转化成相应的一种或多种纯的对映异构体。可以使用色谱(通常为hplc)(其中流动相由烃(通常为庚烷或己烷)组成、含有从0至50％(通常从2至20％)的异丙醇和从0至5％的烷基胺(通常0.1％二乙胺))在不对称树脂上以对映异构体富集的形式获得本文实施方案的手性化合物(及其手性前体)。洗脱液的浓缩提供富集的混合物。可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离立体异构体聚集物。参见，例如，“stereochemistryof organic compounds”by ernest l.eliel(wiley,new york,1994)。

183、阻转异构体是由于绕单键的受阻旋转而产生的立体异构体，其中旋转的立体应变屏障足够高以允许构象异构体的分离。oki(oki,m；topics in stereochemistry 1983,1)将阻转异构体定义为在给定温度以超过1000秒的半衰期互变的构象异构体。本文所描述和所要求保护的实施方案的范围涵盖化合物的外消旋形式以及单独阻转异构体(“基本上不含”其相应对映异构体的阻转异构体)和立体异构体富集的混合物(即，阻转异构体的混合物)。

184、可能通过手性拆分方法(如选择性结晶)进行阻转异构体的分离。在阻转异构-对映选择性合成或阻转异构选择性合成中，一种阻转异构体以另一种阻转异构体为代价而被形成。当相较于另一种阻转异构体，异构化反应有利于一种阻转异构体时，可以通过在火把莲酮(knipholone)的全合成中使用手性助剂(如科里-巴克什-柴田(corey-bakshi-shibata)(cbs)催化剂(来源于脯氨酸的不对称催化剂))、或者通过基于热力学平衡的方法来进行阻转异构选择性合成。

185、如本文所使用的，术语“其衍生物”指其盐、其药学上可接受的盐、其酯、其游离酸形式、其游离碱形式、其溶剂合物、其共晶、其氘化衍生物、其水合物、其n-氧化物、其笼合物、其前体药物、其多晶型物、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体、其互变异构体的混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其立体异构体的混合物、其同位素(例如，氚、氘)、或其组合。

186、“药学上可接受的”意为载体、稀释剂或赋形剂必须与药物组合物的其他成分相容并且对其接受者无害。

187、如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”指由碱或酸制备的对于向患者(如哺乳动物)的施用是可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”包含通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐的性质不是关键的，条件是其是药学上可接受的。这样的盐可以来源于药学上可接受的无机碱或有机碱以及来源于药学上可接受的无机酸或有机酸。

188、可以由无机酸或有机酸制备本文实施方案的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐。可以通过常规手段由本文实施方案的相应化合物通过例如用适当的酸或碱处理化合物来制备全部这些盐。

189、药学上可接受的酸包含无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、磷酸和焦磷酸)和有机酸(例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、恩波酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、甲磺酸(mesylic acid)、环己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸(algenic acid)、β-羟丁酸、丙二酸、半乳酸(galacticacid)、半乳糖醛酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乳酸(lactic acid)、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、抗坏血酸、草酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、昔萘酸(xinafoicacid)(1-羟基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(napadisilic acid)(1,5-萘二磺酸(1,5-naphthalenedisulfonic acid))等)两者。

190、来源于药学上可接受的无机碱的盐包含铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰(manganic)、锰(manganous)、钾、钠、锌等。来源于药学上可接受的有机碱的盐包含伯胺、仲胺和叔胺的盐，伯胺、仲胺和叔胺包含烷基胺、芳烷基胺、杂环基胺、环胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、氯普鲁卡因、二乙醇胺、n-甲葡糖胺、n,n’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

191、根据本文实施方案的其他优选的盐是季铵化合物，其中阴离子(x-)的当量与n原子的正电荷有关。x-可以是各种无机酸的阴离子(如，例如，氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根)、或者有机酸的阴离子(如，例如，乙酸根、马来酸根、延胡索酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根)。x-优选为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。更优选地，x-为氯离子、溴离子、三氟乙酸盐或甲磺酸根。

192、在一些实施方案中，盐是盐酸盐。在一些实施方案中，盐是苯磺酸盐。在一些实施方案中，盐是三氟乙酸盐。

193、本文实施方案的化合物可以以未溶剂化形式和溶剂化形式存在。术语溶剂合物在本文中用于描述包括本文实施方案的化合物与一定量的一种或更多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。当所述溶剂是水时，采用术语水合物。溶剂合物形式的实例包含(但不限于)与水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜(dmso)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺、或其混合物缔合的本文实施方案的化合物。特别预期的是，在本文实施方案中，一个溶剂分子可以与本文实施方案的化合物的一个分子缔合，如水合物。

194、此外，特别预期的是，在本文实施方案中，超过一个溶剂分子可以与本文实施方案的化合物的一个分子缔合，如二水合物。此外，特别预期的是，在本文实施方案中，少于一个溶剂分子可以与本文实施方案的化合物的一分子缔合，如半水合物。此外，本文实施方案的溶剂合物被预期为保留化合物的非溶剂合物形式的生物有效性的本文实施方案的化合物的溶剂合物。

195、本文的实施方案还包含本文实施方案的经同位素标记的化合物，其中一个或更多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子代替。适合于包含在本文实施方案的化合物中的同位素的实例包含氢的同位素(如2h和3h)、碳的同位素(如11c、13c和14c)、氯的同位素(如31cl)、氟的同位素(如18f)、碘的同位素(如123i和125i)、氮的同位素(如13n和15n)、氧的同位素(如15o、17o和18o)、磷的同位素(如32p)、以及硫的同位素(如35s)。本文实施方案的某些经同位素标记的化合物(例如，并入放射性同位素的那些化合物)在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。鉴于放射性同位素氚(3h)和碳-14(14c)的易于并入和现成的检测手段，其对于该目的特别有用。用较重的同位素(如氘2h)取代可以提供由较大的代谢稳定性造成的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量要求)，并且因此在一些情况下可以是优选的。用正电子发射同位素(如11c、18f、15o和13n)取代可以在用于检查底物受体占有率的正电子发射体层摄影(pet)研究中是有用的。

196、通常可以使用适当的经同位素标记的试剂代替以其他方式采用的未经标记的试剂通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与本文所描述的那些方法类似的方法来制备本文实施方案的经同位素标记的化合物。

197、优选的经同位素标记的化合物包含本文实施方案的化合物的氘化衍生物。如本文所使用的，术语氘化衍生物包含其中特定位置处的至少一个氢原子被氘代替的本文实施方案的化合物。氘(d或2h)是氢的稳定同位素，其以0.015摩尔％的天然丰度存在。

198、氢氘交换(氘并入)是其中共价键合的氢原子被氘原子代替的化学反应。所述交换(并入)反应可以是全部的或部分的。

199、通常，本文实施方案的化合物的氘化衍生物对于在化合物上被指定为潜在氘化位点的位点处存在的每个氘具有至少3500(52.5％氘并入)的同位素富集因子(同位素丰度与该同位素的天然丰度之间的比率，即，氘在分子中给定位置处代替氢的并入百分比)。

200、在一些实施方案中，同位素富集因子为至少5000(75％氘)。在一些实施方案中，同位素富集因子为至少6333.3(95％氘并入)。在一些实施方案中，同位素富集因子为至少6633.3(99.5％氘并入)。应当理解的是，在被指定为氘化位点的位点处存在的每个氘的同位素富集因子与其他氘化位点无关。

201、可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法(包含质谱(ms)和核磁共振(nmr))来测定同位素富集因子。

202、术语“前体药物”指在体内具有更高活性的化合物。本文所描述的化合物的前体药物也在本文实施方案的范围内。因此，本文实施方案的化合物的某些衍生物(所述衍生物本身可能具有很少的药理活性或者不具有药理活性)在被施用至身体内或身体上时可以例如通过水解切割而被转化成具有期望活性的本文实施方案的化合物。这样的衍生物被称为‘前体药物’。可以在pro-drugs as novel delivery systems,vol.14,acs symposiumseries(t.higuchi and w.stella)和bioreversible carriers in drug design,pergamon press,1987(ed.e.b.roche,american pharmaceutical association)或者hydrolysis in drug and prodrug metabolism:chemistry,biochemistry和enzymology(testa,bernard and mayer,joachim m.wiley-vhca,zurich,switzerland 2003)中找到关于前体药物的应用的进一步信息。

203、本文所描述的化合物的前体药物是在生理条件下容易经受化学改变而提供化合物的化合物的经结构上修饰的形式。此外，前体药物可以在离体环境下通过化学方法或生物化学方法转化成化合物。例如，当前体药物与适合的酶或化学试剂放置于经皮贴剂贮器中时，前体药物可以缓慢地转化成化合物。前体药物通常是有用的，因为在一些情况下，前体药物可以比化合物或母体药物更易于施用。例如，前体药物可以是通过口服施用生物可利用的，而母体药物则不然。与母体药物相比，前体药物还可以在药物组合物中具有改进的溶解度。多种前体药物衍生物是本领域中已知的，如依赖于前体药物的水解裂解或氧化激活的那些。前体药物的实例(不限于)是作为酯(“前体药物”)施用但然后被代谢水解成羧酸、活性实体的化合物。另外的实例包含化合物的肽基衍生物。可以例如通过用本领域技术人员已知作为‘前体部分(pro-moiety)’的某些部分代替本文实施方案的化合物中存在的适当官能团来制备根据本文实施方案的前体药物，如例如design of prodrugs byh.bundgaard(elsevier,1985)中所描述的。

204、如本文所使用的，术语“赋形剂”和“药学上可接受的赋形剂”旨在大体上同义，并且与术语“载体”、“药学上可接受的载体”、“稀释剂”、“药学上可接受的稀释剂”可互换地使用。

205、在本文实施方案的化合物为固体的情况下，本领域技术人员应当理解的是，本发明的化合物和盐可以以不同的结晶形式或多晶型形式或者以无定形形式存在，其中的全部旨在在本文实施方案的范围内。

206、本文公开的化合物可以作为全部立体异构体、构象异构体、及其全部比例的混合物、以及同位素形式(如氘化化合物)存在，并且因此包含全部立体异构体、构象异构体、及其全部比例的混合物、以及同位素形式(如氘化化合物)。

207、当通过键连接的原子被认为是较大子结构的部分时，术语“键”指在两个原子、或两个部分之间的共价键。除非另有规定，否则键可以是单键、双键、或三键。分子图中两个原子之间的虚线表示附加的键在该位置处可以存在或不存在。

208、如本文所使用的，术语“疾病”旨在与术语“紊乱”、“病征”、和“病况”(如在医学状况下)大体上同义并且可互换地使用，因为全部都反映人体或动物体或其部分之一的异常状况，该异常状况损害正常功能，通常表现为有区别的病征和症状，并且使人或动物具有降低的寿命或生活品质。

209、术语“组合疗法”意为施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中描述的治疗性病况或紊乱。这样的施用包含以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如在具有固定比例的活性成分的单个胶囊中、或者在每种活性成分的多个单独的胶囊中。此外，这样的施用还包含以连续方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文中描述的病况或紊乱中提供药物组合的有益作用。

210、术语“itk抑制剂”在本文中用于指展现出不超过约100μm并且更典型地不超过约50μm的针对itk活性的ic50(如在本文大致描述的itk酶测定中所测量的)的化合物。ic50是将酶(例如，itk)的活性降低至半最大水平的抑制剂的浓度。已经发现本文公开的某些化合物展现出针对itk的抑制。在某些实施方案中，化合物将展现出不超过约10μm的针对itk的ic50；在进一步的实施方案中，化合物将展现出不超过约5μm的针对itk的ic50；在又进一步的实施方案中，化合物将展现出不超过约1μm的针对itk的ic50；在又进一步的实施方案中，化合物将展现出不超过约200nm的针对itk的ic50(如在本文所描述的itk结合测定中所测量的)。

211、术语“免疫检查点抑制剂”意为抑制免疫检查点分子的化合物或药物组合物。

212、当与治疗手段结合使用时，“施用”意为将治疗剂直接施用到靶标组织内或靶标组织上、或者向患者施用治疗剂，由此治疗剂正向地影响其所靶向的组织。因此，如本文所使用的，当与本文实施方案的化合物结合使用时，术语“施用”可以包含(但不限于)：将化合物提供到靶标组织内或靶标组织上；通过例如静脉内注射向患者全身性地提供化合物，由此使治疗剂到达靶标组织；向靶标组织提供编码其序列的形式的化合物(例如，通过所谓的基因疗法技术)。可以通过注射、局部、口服、或者通过这些方法中的任何一种与其他已知技术的组合来实现“施用”组合物。

213、术语“患者”与术语“受试者”大体上同义，并且包含全部哺乳动物(包含人)。患者的实例包含人、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪、和兔)、和伴侣动物(如狗、猫、兔、和马)。优选地，患者是人。

214、短语“治疗有效的”旨在限定用于疾病或紊乱的治疗或者临床终点的影响的活性成分的量。

215、如本文所使用的，术语“治疗剂(therapeutic)”或“治疗剂(therapeutic agent)”或“药物活性剂”意为用于治疗、对抗、改良、预防或改善患者的不希望的病况或疾病的药剂。在某种程度上，本发明的实施方案针对itk介导的疾病的治疗。

216、组合物的“治疗有效的量”或“有效的量”是达到期望的效果(例如，抑制、阻滞、逆转细胞的激活、迁移、或增殖)计算的预定量。本方法预期的活性包含(视情况而定)医学治疗性治疗和/或预防疾病的治疗两者。根据本发明施用以获得治疗性效果和/或预防性效果的化合物的具体剂量当然将通过围绕病例的特定情况来确定，包含例如所施用的化合物、施用途径和正在被治疗的病况。化合物在宽的剂量范围内是有效的，并且例如，每天的剂量通常将在0.001mg/kg至10mg/kg的范围内，更通常在0.01mg/kg至1mg/kg的范围内。然而，将理解的是，施用的有效的量将由医师根据相关情况(包含待治疗的病况、待施用的化合物的选择、以及所选择的施用途径)来确定，并且因此，以上剂量范围并非旨在以任何方式限制本发明的范围。本发明的化合物的治疗有效的量通常是使得当所述化合物在生理学上可耐受的赋形剂组合物中被施用时，足以在组织中达到有效系统性浓度或局部浓度的量。

217、术语“治疗上可接受的”指适用于与患者的组织接触而没有过度毒性、刺激和过敏反应，与合理的利益/风险比相称，并且可有效用于其预期用途的那些化合物或其衍生物。

218、如本文所使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指治疗性治疗和/或预防疾病的措施或预防性措施两者，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理病况、紊乱或疾病，或者是获得有益的或期望的临床结果。为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包含(但不限于)症状的缓和；病况、紊乱或疾病的程度的减弱；病况、紊乱或疾病的状态的稳定(即，不恶化)；病况、紊乱或疾病的发作的延迟或病况、紊乱或疾病的进展的减缓；病况、紊乱或疾病状态的减轻；和病况、紊乱或疾病的缓解(无论是部分或全部的，无论是诱导或维持)，无论是可检测的还是不可检测的，或病况、紊乱或疾病的改进(enhancement)或改善。治疗包含引起临床上显著的响应，而无过度水平的副作用。与未接受治疗的预期存活相比，治疗还包含延长存活。治疗也可以在本质上是先发制人的，即，其可以包含疾病的预防。疾病的预防可以涉及完全免于疾病(例如，如在预防病原体感染的情况下)，或者可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可能不意味着在任何水平上与疾病有关的任何影响的完全消除，而是可能意味着将疾病的症状预防到临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意味着预防疾病进展到疾病晚期，并且与未接受治疗的无疾病存活相比延长无疾病存活，并且与未接受治疗的无疾病存活相比延长无疾病存活。

219、还提供选自本文公开的实施例的化合物。本文实施方案的化合物也可以指其盐、其酯、其游离酸形式、其游离碱形式、其溶剂合物、其共晶、其氘化衍生物、其水合物、其n-氧化物、其笼合物、其前体药物、其多晶型物、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体、其互变异构体的混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其立体异构体的混合物、其同位素(例如，氚、氘)、或本文实施方案的化合物的前述的组合。

220、本公开涉及新型吡咯并嘧啶化合物和组合物及其作为用于治疗疾病的药物的应用。还提供在人受试者或动物受试者中抑制itk活性的方法，以用于治疗疾病(如炎症引起的那些疾病)。

221、酪氨酸激酶(tftk)的tec(在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶)家族由五个家族成员组成：tec、btk(布鲁顿酪氨酸激酶)、bmx(x染色体上的骨髓激酶，也称为etk)、rlk(静止淋巴细胞激酶，也称为txk)和itk(白介素-2诱导型t细胞激酶，也称为emt和tsk)。这些激酶对于造血细胞生物学的调控以及更具体的淋巴细胞和髓样细胞的发育和活性是首要的。tftk与其他非受体酪氨酸激酶具有结构相似性，同时展现出一些家族特异性基序，从而造成多种多样的与复杂的定位、支架和激活机制相关的域结构。通常，tftk含有参与脂质相互作用和膜靶向的氨基末端plekstrin同源域(ph域)，然后是结合通常参与脯氨酸富集域结合的zn2+域和sh3域的btk同源域(bh)。磷酸酪氨酸结合sh2域和羧基末端atp结合激酶域形成tftk结构。除了分别在肝细胞和内皮细胞中表达的etk和tec之外，tftk表达通常限于造血谱系细胞。bmx在单核细胞、粒细胞和心脏内皮细胞中表达，而btk在b细胞和肥大细胞中表达，但不在浆细胞和t细胞中表达。tec、rlk和itk均在t细胞中表达。迄今为止，在t细胞中具有最明显生物学作用的tftk是itk。

222、已经证明t细胞受体(tcr)的抗原/mhc依赖性激活通过itk转导其信号。tcr刺激造成激酶lck的激活以及cd3上基于免疫受体酪氨酸的激活基序(itam)的随后磷酸化，从而诱导激酶zap70的结合和激活。zap70转而使衔接蛋白lat和slp-76磷酸化，slp-76与lck和其他蛋白质一起形成异源多聚体信号传导复合物，该复合物激活pi3k并且在质膜上生成pip3。itk经由sh2域和sh3域与该信号传导复合物结合，并且通过其ph域与pip3结合，从而造成itk y511的lck依赖性磷酸化和随后的y180的itk自磷酸化。激活的itk使plcγ1磷酸化，plcγ1一旦被激活就将pip2水解成第二信使ip3和dag。这些事件结果的细胞后果包含钙动员和钙通量、pkc和mek/erk途径激活、以及经由ap1、nfκ激活的nfat的转录激活。作为tcr激活途径中的关键酶，itk以多种方式(包含阳性选择和阴性选择、细胞分化、以及细胞因子产生和释放)影响t细胞功能。

223、已经通过啮齿动物中itk基因的基因敲低/激酶失活以及通过表征人itk突变个体来描述itk在t细胞功能中的作用。具有itk基因的无效突变的小鼠表达减少的成熟t细胞数量和胸腺细胞发育的阻滞、以及减少的tcr驱动的t细胞增殖响应。有趣的是，il2和cd28信号传导以及pma/离子霉素驱动的响应保持不变，从而表明itk响应是膜近端和刺激特异性的。似乎itk负责tcr信号传导的扩增而不是‘开/关’转换，因为与单独的itk基因缺失相比，小鼠中表达tftk、itk和rlk的t细胞的双重敲除产生了更完整的tcr失活表型。与itk似乎对初始t细胞激活( t cell activation)具有的调节作用形成对照，其在t辅助细胞分化中起着更显著的作用。itk缺陷型小鼠中的几项研究已经证明，对寄生虫感染的th2保护性响应的降低。这种降低的th2响应与th2细胞因子il4、il5、il13和il10的浓度减小以及rlk表达的降低有关。与安装th2驱动的响应的itk要求形成对照，其对th1响应的影响不大。例如，itk敲除细胞中的ifng产生被部分地抑制，而双重itk/rlk敲除具有更严重的表型。itk敲除体内研究和体外研究中th17 t辅助细胞的评价证明了，il17a mrna和蛋白质的降低，而对il17f具有小的影响。使用itk敲除小鼠研究itk在细胞毒性cd8+t细胞中的作用。itk缺陷型cd8+t细胞的刺激造成plcg1、erk和p38 mapk的激活降低以及ca2+反应的丧失，从而造成减少的增殖响应和效应细胞因子产生(il2、il4和ifng)，而不影响这些细胞的溶细胞能力。除了在cd4+t细胞和cd8+t细胞中观察到的缺陷之外，自然杀伤t细胞发育和tcr刺激的响应在itk敲除细胞和动物中降低。

224、啮齿动物基因敲除研究反映了酶表达(未必是其催化活性)对生物学响应的影响。由于除了其催化作用之外，itk还通过其多域结构在支架中发挥作用。重要的是描述阻滞这些功能中的每种对细胞生物学的影响。不依赖激酶活性的itk活性包含将鸟嘌呤核苷酸交换因子vav募集到与肌动蛋白聚合相关的细胞膜上(ph和sh2域依赖性)、抗原受体刺激、以及srf的受体激活。然而，表达itk激酶域缺失的转基因的itk基因敲除小鼠证明了该激酶域对于正常th2响应的诱导至关重要。

225、itk表达和活性与人类疾病之间的关系最近已经在表征个体的研究中得到记录，所述个体展现出编码该蛋白质的基因中的突变和/或表达与疾病之间的相关性。发现来自患有中度至重度特应性皮炎(一种th2驱动的慢性炎症性皮肤疾病)的患者的外周血t细胞中itk基因升高。对季节性变应性鼻炎中疾病相关性单核苷酸多态性(snp)的调查研究将itk鉴别为显著的风险因素。在由于免疫失调而死亡的同胞中未发现人类原发性免疫缺陷，该免疫失调造成爱泼斯坦巴尔病毒(ebv)感染后的淋巴细胞增殖。该紊乱与造成酶的结构不稳定性和降低的稳态水平的itk的sh2域的错义(r335w)突变有关。该发现在研究中被证实并且被扩展，该研究鉴别了携带造成过早的终止密码子和降低的蛋白质表达和/或活性的itk中的c1764g无义突变的三个患者。这些患者呈现有ebv阳性霍奇金淋巴瘤。这两篇报告表明，人中itk基因的突变破坏造成常染色体隐性淋巴组织增生性紊乱，并且将该激酶鉴别为t细胞生物学中的关键调节剂。

226、除了上文总结的人类遗传数据之外，动物模型还支持itk作为自身免疫疾病和炎性疾病的治疗靶标。itk敲除小鼠在变应性哮喘模型中显示出降低的气道超敏反应和炎症。在特应性皮炎的小鼠模型中，itk缺陷型小鼠未发展炎症，而itk抑制降低野生型小鼠的响应。tcr依赖性ca2+动员和转录因子诱导的itk依赖性调节使其成为免受甲型流感和hiv感染以及病毒复制的关键因素。itk抑制剂已经被证明在多个阶段改变hiv复制，并且具有作为有效hiv治疗剂的潜力。

227、从肿瘤学的角度来看，研究已经证明了itk抑制剂选择性地靶向杀死急性淋巴细胞t细胞白血病和皮肤t细胞淋巴瘤，并且最低程度地影响正常t细胞。相对于正常t细胞和其他癌细胞系，itk在转化的t细胞系中高度表达。在小鼠异种移植模型中证实了itk抑制对t细胞肿瘤的影响。起因于肿瘤抗原耐受诱导(相对于引发)的免疫系统的癌症逃避对于肿瘤存活是关键性的。发展诱导t细胞无反应性的微环境的肿瘤证明了改变的t细胞基因表达，表明与th2表型的偏差。itk抑制将有利于th1分化，并且可以用于增强癌症免疫疗法。

228、通过器官移植领域(halloran)最好地例证了同时抑制t细胞受体和细胞因子受体两者下游的信号的效用。即刻移植后设置的护理标准是通过以在不同点处影响淋巴细胞激活的抑制剂混合物给药来预防免疫移植排斥。在初始移植后时间段以及出院设置两者中使用的最常见药物是阻滞tcr信号传导的钙调磷酸酶抑制剂(如prograf或neoral)和阻滞增殖诱导的细胞因子(如il-2或il-15)下游的抗代谢药(如霉酚酸酯或雷帕霉素)。这些药物不能用作单一疗法，因为其将需要造成药物特异性毒性的较高剂量。通过以次最佳剂量同时使用这些药物，可以以降低的毒性实现协同免疫抑制。itk在tcr的下游，而jak3在细胞因子受体的共同g链的下游。通过在两种激酶的催化域中共价修饰半胱氨酸，可以用单一药物抑制两种酶，从而协同地抑制t细胞的激活。

229、本文提出的详细说明被提供以帮助本领域技术人员实践本公开。然而，本文所描述和所要求保护的公开内容的范围不受本文公开的具体实施方案的限制，因为这些实施方案旨在作为本公开的几个方面的说明。任何等同的实施方案都旨在在本公开的范围内。事实上，除了本文中示出和描述的那些之外，本公开的各种修改对于本领域技术人员而言将由前述说明而变得显而易见，所述修改不脱离本发明发现的精神或范围。这样的修改也旨在落入所附权利要求的范围内。

230、本说明书中引用的全部参考文献均通过引用被特此并入。本文中参考文献的讨论仅旨在总结其作者作出的主张，而不承认任何参考文献构成与可专利性相关的现有技术。申请人保留质疑所引用的参考文献的准确性和相关性的权利。