一种杂环化合物的合成方法与流程

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种杂环化合物的合成方法。

背景技术：

1、巴洛沙韦(baloxavir marboxil)是一款创新的cap依赖型核酸内切酶抑制剂，用于治疗甲型流感和乙型流感的药物。巴洛沙韦的优势在于服用次数少，疗效持续时间长；其化学结构式如下：

2、

3、目前涉及巴洛沙韦及其中间体的合成方法公开较少，现有技术中合成巴洛沙韦的中间体涉及一种杂环化合物，其中专利cn109311911a公开了一种制备片段中间体8-二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11(6h)-醇(即下路线中的化合物6)的方法。

4、

5、该专利涉及2次低温敏感反应(第一步反应中需要冷却至-40℃)，用到lda(二异丙基氨基锂)或直接制备lda(二异丙基氨基锂)，操作和物料存贮条件要求高。并且反应所需试剂、溶剂等需严格除去水分，条件苛刻。在第二步反应中用到试剂苯硫酚，该品恶臭，吸入有极高毒性，已列入管制类化学品-剧毒化学品名录，其购买、使用受到限制，对生产人员及环境危害极大，对生产厂房建设提出更高要求，不适合商业化生产。

6、专利cn 110105327 a和cn 109134428 a公开了一种以化合物7为物料合成6的方法，如下列路线图所示：

7、

8、该路线中采用2-溴甲基-3,4_二氟苯乙腈作为原料，一方面氰基制备涉及氰化钾、氰化钠等剧毒管制品，另一方面用酰胺制备氰基路线较长，原料价格很高。工业化生产时，存在原料因管制而不易得，以及价格高的问题。虽然使用了苯硫酚钠代替苯硫酚，但是该路线仍然不可避免产生苯硫酚。同时苯硫酚钠也属于管制类化学品。

9、文献organic process research&development,23(12),2716-2723；2019，报道了另一种合成路线：

10、

11、该路线中采用2-溴甲基-3,4_二氟苯乙腈(即化合物8)作为原料，该反应第二步使用了二苯硫醚虽然相对于前面所述路线中使用的苯硫酚或苯硫酚钠气味有所缓减，但操作中还是会有苯硫酚恶臭味出现，依然需要谨慎操作降低毒性损害。第四步反应中使用ppa(聚邻苯二甲酰胺)当量大，后处理产生大量废酸，污染大，不利于产业化生产。

12、综上所述，合成巴洛沙韦中间体及其类似物的杂环化合物的现有技术存在以下至少一种缺陷：

13、(1)涉及低温敏感反应，操作和物料存贮条件要求高；

14、(2)需严格去除水分，条件苛刻；

15、(3)反应中存在剧毒恶臭试剂，购买和使用受管制，且对生产人员及环境危害极大；

16、(4)原料药价格昂贵；

17、(5)后处理容易产生大量废酸，污染大，不利于产业化生产。

18、因此，我们仍需要一种安全、环保、低成本、操作简单的巴洛沙韦中间体或其类似物的合成方法。

技术实现思路

1、为解决上述问题，本发明提供一种制备巴洛沙韦中间体的方法。

2、第一方面，本发明提供一种制备式(b)化合物的方法，包括：

3、

4、式(a)化合物在第一反应溶剂中，在惰性气体的保护下，与格氏试剂发生格氏反应，再与式(f)化合物反应，经第一后处理，得式(b)化合物，其中r1选自氯、溴和碘；r5选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和羰酰氯基。

5、所述格氏试剂包括选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、甲基溴化镁、甲基氯化镁和异丙基氯化镁-氯化锂中的至少一种。在一些实施方式中，所述格氏试剂为异丙基氯化镁或异丙基溴化镁。

6、所述第一反应溶剂包括选自四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的至少一种。

7、所述格氏反应的温度为-10℃-10℃。在一些实施例中，所述格氏反应的温度为-5℃-5℃。在一些实施例中，所述格氏反应的温度为0℃。

8、所述与式(f)化合物的反应的温度为-10℃-10℃。在一些实施例中，所述与式(f)化合物的反应的温度为-5℃-5℃。在一些实施例中，所述与式(f)化合物的反应的温度为0℃。

9、所述式(a)化合物与格氏试剂的投料摩尔比可以为1:0.9-1:1.3。在一些实施例中，所述式(a)化合物与格氏试剂的投料摩尔比为1:1-1.2。在一些实施例中，所述式(a)化合物与式(f)化合物的投料摩尔比为1:0.9-1:1.3。在一些实施例中，所述式(a)化合物与式(f)化合物的投料摩尔比为1:1-1.2。

10、所述惰性气体可以为氮气等不参与反应的任意适宜气体。

11、所述第一后处理包括：加水淬灭，分液，再用第一有机溶剂萃取，合并有机层，减压蒸馏合并的有机层。所述有机溶剂选自乙酸乙酯。

12、第二方面，本发明提供一种制备式(c)化合物的方法，包括：

13、

14、式(b)化合物在第二反应溶剂中，在引发剂的存在下，与卤化剂发生卤代反应，经第二后处理，得式(c)化合物，其中r2选自氯、溴或碘。

15、所述第二反应溶剂包括选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、石油醚、正己烷、正庚烷、正己烷、环己烷、庚烷、1,2-二氯乙烷和乙酸乙酯中的至少一种。在一些实施方式中，所述第二反应溶剂为二氯甲烷，有利于反应进行和目标产物获得。

16、所述引发剂包括选自过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、异丙苯过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化叔戊酸叔丁基酯、过氧化甲乙酮、过氧化环己酮、过氧化二碳酸二异丙酯、过氧化二碳酸二环己酯、偶氮二异丁腈和偶氮二异庚腈中至少一种。在一些实施方式中，所述引发剂为偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈，或其组合，有利于反应控制和进行。

17、所述卤化剂包括选自n-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因、溴素、n-氯代琥珀酰亚胺、n-碘代琥珀酰亚胺中至少一种。在一些实施方式中，所述卤化剂为n-溴代琥珀酰亚胺、n-氯代琥珀酰亚胺、n-碘代琥珀酰亚胺，或其组合。

18、所述卤代反应的温度为30℃-80℃。在一些实施例中，所述卤代反应的温度35℃-70℃。在一些实施例中，所述卤代反应的温度40℃-60℃。在一些实施例中，所述卤代反应的温度45℃-55℃。

19、所述式(b)化合物与引发剂的投料摩尔比为1:0.1-1:0.5。在一些实施例中，所述式(b)化合物与引发剂的投料摩尔比为1:0.2-1:0.4。

20、所述第二后处理包括：用亚硫酸钠水溶液淬灭，分液，用水洗涤有机相，减压浓缩有机相。

21、所述亚硫酸钠水溶液的质量百分浓度为5％-25％。

22、第三方面，本发明提供一种制备式(d)化合物的方法，包括：

23、

24、式(c)化合物在第三反应溶剂中，在第一碱的存在下与式(k)化合物反应，经第三后处理，得式(d)化合物，其中r2选自氯、溴和碘，m选自硫和氧；r3选自h、芳基和c1-c6烷基；r4选自氢、钾和钠。

25、所述第三反应溶剂包括选自丙酮、四氢呋喃、甲苯和水中的至少一种。在一些实施方式中，所述第三反应溶剂为丙酮，四氢呋喃，水，或其组合，更有利于反应进行。

26、所述第一碱包括选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和n,n-二异丙基乙胺中的至少一种。在一些实施方式中，所述第一碱为三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、n,n-二异丙基乙胺或其组合。

27、所述与式(k)化合物的反应的温度为5℃-40℃。在一些实施例中，所述与式(k)化合物的反应的温度为10℃-30℃。在一些实施例中，所述与式(k)化合物的反应的温度为20℃。

28、所述第一碱与式(c)化合物的投料摩尔比不小于1:1。

29、所述式(k)化合物与式(c)化合物的投料摩尔比为0.9:1-1.5:1。

30、所述第三后处理包括：减压浓缩，加入第三有机溶剂搅拌，萃取，合并有机相，减压浓缩合并后的有机相。所述第三有机溶剂包括或为二氯甲烷。

31、第四方面，本发明提供一种制备式(e)化合物的方法，包括：

32、

33、式(d)化合物在第四反应溶剂中，与第二碱反应，经第四后处理，得式(e)化合物，其中m选自硫、氧；r3选自h、c1-c6烷基、芳基。

34、所述第四反应溶剂包括选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、丙酮、正庚烷和环己烷中的至少一种。在一些实施方式中，所述第四反应溶剂为甲醇或乙醇或其组合。

35、所述第二碱包括选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和n,n-二异丙基乙胺中的至少一种。在一些实施方式中，所述第二碱为碳酸钾，有利于目标产物的获得。

36、所述与第二碱的反应的温度为10℃-60℃。在一些实施例中，所述与第二碱的反应的温度为20℃-50℃。在一些实施例中，所述与第二碱的反应的温度为30℃-40℃。

37、所述第二碱与式(d)化合物的投料摩尔比不小于0.9:1。

38、所述第四后处理包括：减压浓缩，加入第四有机溶剂和水，萃取，合并有机相，浓缩合并的有机相，重结晶。

39、所述第四有机溶剂包括或为二氯甲烷。

40、所述重结晶包括采用丙酮重结晶。

41、在一些实施方式中，一种制备化合物的方法，包括前述的方法中的至少一种。

42、在一些实施方式中，一种制备式(e)化合物的方法，包括：采用前述的方法制备得到式(d)化合物，然后将式(d)化合物在第四反应溶剂中，与第二碱反应，经第四后处理，得式(e)化合物。

43、在一些实施方式中，一种制备式(e)化合物的方法，包括：式(a)化合物在第一反应溶剂中，在惰性气体的保护下，与格氏试剂发生格氏反应，再与式(f)化合物反应，经第一后处理，得式(b)化合物；式(b)化合物在第二反应溶剂中，在引发剂的存在下，与卤化剂发生卤代反应，经第二后处理，得式(c)化合物；式(c)化合物在第三反应溶剂中，在第一碱的存在下与式(k)化合物反应，经第三后处理，得式(d)化合物；然后将式(d)化合物在第四反应溶剂中，与第二碱反应，经第四后处理，得式(e)化合物；各化合物如前所述。

44、第五方面，本发明提供一种化合物，其结构如式(b)化合物所示：

45、

46、第六方面，本发明提供一种化合物，其结构如式(c)化合物所示：

47、

48、其中r2选自氯、溴和碘。

49、第七方面，本发明提供一种化合物，其结构如式(d)化合物所示：

50、

51、其中m选自硫、氧；r3选自h、芳基和c1-c6烷基。

52、有益效果：

53、相比现有技术，本发明的技术方案具有以下技术效果中至少一种：

54、(1)反应条件温和，有利于产业化生产；

55、(2)原料药价格低廉且易得；

56、(3)安全、环保，不容易对生产人员和环境造成危害，避免了通常文献工艺中使用的苯硫酚或二苯硫醚等毒性大的物质的使用(苯硫酚和二苯硫醚属管制品，同时味道极大，不利于环境及健康)；

57、(4)后处理简单环保；

58、(5)生产成本低，有利于产业化生产；

59、(6)所得产物收率高、纯度高。

60、术语说明：

61、g表示克，mg表示毫克，℃表示摄氏度，h表示小时，ml表示毫升，min表示分钟，mol表示摩尔，mmol表示毫摩尔。

62、在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

63、在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

64、本发明中，如“化合物a”和“式a所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。