一种西酞普兰杂质的制备方法与流程

本发明涉及药物合成，具体涉及一种西酞普兰杂质的制备方法。

背景技术：

1、西酞普兰(citalopram)，化学名：1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-腈，它作为一种应用广泛的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类的抗抑郁药(ssris)而为人周知，由于其具有作用效果强，耐受性好，副作用少的特点，自1989年丹麦上市以来，很快被推荐为治疗抑郁症的首选药物。而药品中的杂质是影响药品质量的重要因素，药物杂质的研究在对原料药工艺研究、开发、制剂工艺研究与开发以及药物稳定性、生物等效性的考察方面意义重大。

2、因此，提供一种西酞普兰杂质的制备方法，以便稳定、高收率地得到西酞普兰杂质，从而为原料药合成工艺中杂质定性、定量提供依据，对西酞普兰原料药的合成工艺开发具有重大意义，是本领域技术人员亟待解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有技术中的缺陷，本发明目的在于提供一种西酞普兰杂质的制备方法，以便稳定、高收率地得到西酞普兰杂质，从而为原料药合成工艺中杂质定性、定量提供依据。

2、为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：

3、一种西酞普兰杂质的制备方法，包括以下步骤：

4、游离态的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈氢溴酸盐与琼斯试剂氧化制得西酞普兰杂质c；

5、以西酞普兰杂质c为原料与dibal-h发生还原反应制得西酞普兰杂质b，所述西酞普兰杂质b为1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-3-羟基-1,3-二氢-5-腈基异苯并呋喃。

6、可选地，制备西酞普兰杂质c时，游离的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈与琼斯试剂中的三氧化铬的摩尔比为1:1～1:1.5。

7、可选地，制备西酞普兰杂质c时，反应所用溶剂为硫酸、丙酮、水或二氯甲烷中的一者。

8、可选地，制备西酞普兰杂质c时，反应所用4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈与溶剂的体积比为1：3～1:20。

9、可选地，制备西酞普兰杂质c时，反应温度-15℃～0℃，反应时间为0.5～3h。

10、可选地，制备西酞普兰杂质b时，西酞普兰杂质c与dibal-h的摩尔比为1:2～1:4。

11、可选地，制备西酞普兰杂质b时，反应所用溶剂为甲苯、四氢呋喃、水、丙酮或15％naoh中的一者。

12、可选地，制备西酞普兰杂质b时，反应第一次所用淬灭溶剂水与dibal-h体积之间的关系为v水＝0.04*1.2*vdibal-h；

13、反应第二次所用淬灭溶剂水与dibal-h体积之间的关系为v水＝0.1*1.2*vdibal-h；

14、反应所用淬灭溶剂15％naoh与dibal-h体积之间的关系为vnaoh＝0.04*1.2*vdibal-h。

15、可选地，制备西酞普兰杂质b时，淬灭溶剂顺序为：水、15％naoh、水，且反应温度维持在5℃以下。

16、可选地，制备西酞普兰杂质b时，反应温度-80℃～-70℃，反应时间为10～40min。

17、本发明提供的技术方案，具有如下的有益效果：本发明创造性的提供了一种西酞普兰杂质的制备方法，其能够稳定、高收率地得到西酞普兰杂质，从而为原料药合成工艺中杂质定性、定量提供依据，它的有效制备、考察为定性、定量分析药品草酸艾司西酞普兰中的杂质水平，提供了充足合格的对照品，对提高药品质量有着重大的意义。

18、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

1.一种西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于，制备西酞普兰杂质c时，游离的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈与琼斯试剂中的三氧化铬的摩尔比为1:1～1:1.5。

3.根据权利要求1所述的西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于，制备西酞普兰杂质c时，反应所用溶剂为硫酸、丙酮、水或二氯甲烷中的一者。

4.根据权利要求3所述的西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于，制备西酞普兰杂质c时，反应所用4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈与溶剂的体积比为1：3～1:20。

5.根据权利要求1所述的西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于，制备西酞普兰杂质c时，反应温度-15℃～0℃，反应时间为0.5～3h。

6.根据权利要求1-5任一项所述的西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于，制备西酞普兰杂质b时，西酞普兰杂质c与dibal-h的摩尔比为1:2～1:4。

7.根据权利要求6所述的西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于，制备西酞普兰杂质b时，反应所用溶剂为甲苯、四氢呋喃、水、丙酮或15％naoh中的一者。

8.根据权利要求7所述的西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于，制备西酞普兰杂质b时，反应第一次所用淬灭溶剂水与dibal-h体积之间的关系为v水＝0.04*1.2*vdibal-h；

9.根据权利要求8所述的西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于，制备西酞普兰杂质b时，淬灭溶剂顺序为：水、15％naoh、水，且反应温度维持在5℃以下。

10.根据权利要求9所述的西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于，制备西酞普兰杂质b时，反应温度-80℃～-70℃，反应时间为10～40min。