一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法与流程

本技术属于药物晶型领域，具体涉及式i化合物的新晶型及其制备方法。

背景技术：

1、式i化合物是是贝达药业股份有限公司自主研发的抗肿瘤1.1类新药，国家药品监督管理局已于2011年6月7日批准式i化合物上市，用于表皮生长因子受体(egfr)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)患者的一线治疗，以及既往接受过含铂化疗的局部晚期或转移性nsclc。式i化合物的化学结构如下所示：

2、

3、专利cn101878218a公开了式i化合物的四种结晶形式，分别是晶型i(无水物)、晶型ⅱ(二水合物)、晶型ⅲ(二水合物)和晶型ⅳ(n,n-二甲基甲酰胺溶剂合物)。

4、专利cn114907362a公开了式i化合物的九种结晶形式，分别是晶型r(半水合物)、晶型icb-1(无水物)、晶型icb-2、晶型icb-3(二水合物)、晶型icb-4(甲醇溶剂化物)、晶型icb-5、晶型icb-6(dmso溶剂化物)、晶型icb-7和晶型icb-8。其中仅测定了晶型r、晶型icb-1、晶型icb-3在25℃/60％rh和30℃/75％rh条件下15天时比晶型i更稳定。

5、众所周知，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。一般来说，稳定晶型有着更高的熔点、更低的溶解度和更慢的溶解速度；不稳定晶型则与之相反，易转变为其他晶型。选择热力学最稳定的晶型可以保证原料药生产和储运过程中不会发生转晶现象，但是稳定晶型由于溶解度较低，往往生物利用度较差，因此需要开发能同时兼顾稳定性和溶解度/生物利用度的药用晶型。

6、在制剂处方研究时，以溶剂合物或水合物形式存在的药物中，由于存在非api成分，往往对制剂的原辅料相容性、原辅料配比、制剂的重量等造成影响。此外，以溶剂合物或水合物形式存在的药物还可能具有稳定性方面的缺陷。因此，一般情况下以溶剂合物形式存在的药物晶型不适合用于药物制剂开发，而对于水合物形式存在的药物晶型则应当谨慎评估和选用。

7、专利cn101878218a虽然公开了四种晶型，但晶型ii和iii为二水合物，晶型ⅳ为n,n-二甲基甲酰胺溶剂合物(存在溶剂残留风险)，均不适合用于药物制剂开发，而无水物晶型i稳定性较差，难以保证药物质量均一稳定；专利cn114907362a虽然报道了稳定性更好的晶型r(半水合物)、晶型icb-1(无水物)、晶型icb-3(二水合物)，但是并未研究这些晶型的溶解度和生物利用度，因此无法确定上述晶型能否用于药物制剂开发。

8、因此有必要对式i化合物的晶型进行全面研究，开发一种或多种制备方法简单、化学稳定性高、溶解性好、纯度高、不易吸湿等各方面综合性能均满足药用开发且适合于工业化生产的晶型。

技术实现思路

1、针对现有技术中式i化合物晶型稳定性差、难以满足药用晶型开发需求等缺点，本技术提供了一种或多种在稳定性、引湿性、溶解性、生物利用度等各方面综合性能达到平衡的可药用晶型，以及步骤简单、成本低、有利于工业化生产的制备式i化合物晶型的方法。

2、一方面，本技术提供了一种式i化合物的晶型a，使用cu-ka辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.8±0.2°、11.6±0.2°、17.4±0.2°和21.3±0.2°处有特征峰。

3、在一些实施方案中，所述晶型a在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.8±0.2°、10.4±0.2°、11.6±0.2°、17.4±0.2°、21.3±0.2°和26.6±0.2°处有特征峰。

4、在一些具体实施方案中，所述晶型a在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。

5、另一方面，本技术提供了一种制备式i化合物晶型a的方法，包括：将式i化合物加入到六氟异丙醇中，搅拌后得到澄清溶液，缓慢加入有机溶剂搅拌析晶，过滤，干燥，所得固体即为式i化合物晶型a。

6、在一些实施方案中，上述制备晶型a的方法中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、碳酸二甲酯或甲基异丁基酮中的一种或多种。

7、另一方面，本技术提供了一种式i化合物的晶型b，使用cu-ka辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.2±0.2°、7.8±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°和24.1±0.2°处有特征峰。

8、在一些实施方案中，所述晶型b在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.2±0.2°、7.8±0.2°、15.8±0.2°、16.9±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°和24.1±0.2°处有特征峰。

9、在一些具体实施方案中，所述晶型b在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱基本如图2所示。

10、另一方面，本技术提供了一种制备式i化合物晶型b的方法，包括：将式i化合物加入到三氟乙醇中，搅拌后得到澄清溶液，缓慢加入乙二醇甲醚搅拌析晶，过滤，干燥，所得固体即为式i化合物晶型b。

11、另一方面，本技术提供了一种式i化合物的晶型c，使用cu-ka辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.4±0.2°、9.5±0.2°、15.2±0.2°、19.1±0.2°和23.1±0.2°处有特征峰。

12、在一些实施方案中，所述晶型c在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.4±0.2°、9.5±0.2°、15.2±0.2°、17.4±0.2°、19.1±0.2°、23.1±0.2°、24.6±0.2°和30.3±0.2°处有特征峰。

13、在一些具体实施方案中，所述晶型c在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱基本如图3所示。

14、另一方面，本技术提供了一种制备式i化合物晶型c的方法，包括：将式i化合物加入到三氟乙醇中，搅拌后得到澄清溶液，缓慢加入乙醇搅拌析晶，过滤，干燥，所得固体即为式i化合物晶型c。

15、另一方面，本技术提供了一种式i化合物的晶型d，使用cu-ka辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.7±0.2°、13.4±0.2°、14.8±0.2°、20.7±0.2°和22.3±0.2°处有特征峰。

16、在一些实施方案中，所述晶型d在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.4±0.2°、7.7±0.2°、13.4±0.2°、14.8±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°和26.2±0.2°处有特征峰。

17、在一些具体实施方案中，所述晶型d在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱基本如图4所示。

18、另一方面，本技术提供了一种制备式i化合物晶型d的方法，包括：将式i化合物加入到三氟乙醇中，搅拌后得到澄清溶液，缓慢加入冰乙酸搅拌析晶，过滤，干燥，所得固体即为式i化合物晶型d。

19、另一方面，本技术提供了一种式i化合物的晶型e，使用cu-ka辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.7±0.2°、10.8±0.2°、12.2±0.2°、16.4±0.2°、18.0±0.2°和23.3±0.2°处有特征峰。

20、在一些实施方案中，所述晶型e在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.7±0.2°、7.8±0.2°、10.8±0.2°、12.2±0.2°、16.4±0.2°、18.0±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°和23.3±0.2°处有特征峰。

21、在一些具体实施方案中，所述晶型e在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱基本如图5所示。

22、另一方面，本技术提供了一种制备式i化合物晶型e的方法，包括：将式i化合物加入到三氟乙醇中，搅拌后得到澄清溶液，随后将上述溶液滴加到正庚烷中搅拌析晶，过滤，干燥，所得固体即为式i化合物晶型e。

23、另一方面，本技术提供了一种式i化合物的晶型f，使用cu-ka辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.5±0.2°、12.8±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°和25.9±0.2°处有特征峰。

24、在一些实施方案中，所述晶型f在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.6±0.2°、8.5±0.2°、12.8±0.2°、17.1±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.9±0.2°和27.4±0.2°处有特征峰。

25、在一些具体实施方案中，所述晶型f在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱基本如图6所示。

26、另一方面，本技术提供了一种制备式i化合物晶型f的方法，包括：将式i化合物加入到六氟异丙醇中，搅拌后得到澄清溶液，随后将上述溶液滴加到纯化水中搅拌析晶，过滤，干燥，所得固体即为式i化合物晶型f。

27、另一方面，本技术提供了一种式i化合物的晶型g，使用cu-ka辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为10.5±0.2°、15.5±0.2°、17.8±0.2°、21.7±0.2°、和24.9±0.2°处有特征峰。

28、在一些实施方案中，所述晶型g在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为9.7±0.2°、10.5±0.2°、15.5±0.2°、17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、24.2±0.2°和24.9±0.2°处有特征峰。

29、在一些具体实施方案中，所述晶型g在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱基本如图7所示。

30、在一些具体实施方案中，所述晶型g的热重分析图谱基本如图11示。

31、在一些具体实施方案中，所述晶型g在30℃-105℃范围内的失重量约为0.64％，所述“％”为重量百分比。

32、另一方面，本技术提供了一种制备式i化合物晶型g的方法，包括：将式i化合物加入到甲醇中，搅拌2-48h，过滤，在60-80℃干燥，所得固体即为式i化合物晶型g。

33、另一方面，本技术提供了一种式i化合物的晶型h，使用cu-ka辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.2±0.2°、10.5±0.2°、13.6±0.2°、16.4±0.2°和24.7±0.2°处有特征峰。

34、在一些实施方案中，所述晶型h在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.2±0.2°、8.1±0.2°、10.5±0.2°、13.6±0.2°、16.4±0.2°、19.6±0.2°、21.6±0.2°、24.7±0.2°和25.8±0.2°处有特征峰。

35、在一些具体实施方案中，所述晶型h在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱基本如图8所示。

36、在一些具体实施方案中，所述晶型h的热重分析图谱基本如图12所示。

37、在一些具体实施方案中，所述晶型h在30℃-130℃范围内的失重量约为3.43％，所述“％”为重量百分比。

38、另一方面，本技术提供了一种制备式i化合物晶型h的方法，包括：将式i化合物晶型icb-3加入到甲醇中，搅拌2-24h，过滤，在30-50℃干燥，所得固体即为式i化合物晶型h。

39、另一方面，本技术提供了一种式i化合物的晶型j，使用cu-ka辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为12.8±0.2°、17.2±0.2°、22.8±0.2°、24.1±0.2°、26.6±0.2°和29.8±0.2°处有特征峰。

40、在一些实施方案中，所述晶型j在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.2±0.2°、10.7±0.2°、12.8±0.2°、16.0±0.2°、17.2±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、22.8±0.2°、24.1±0.2°、26.6±0.2°和29.8±0.2°处有特征峰。

41、在一些实施方案中，所述晶型j在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱基本如图9所示。

42、另一方面，本技术提供了一种制备式i化合物晶型j的方法，包括：将式i化合物加入到二甲亚砜中，搅拌2-24h，过滤，干燥，所得固体即为式i化合物晶型j。

43、另一方面，本技术提供了一种式i化合物的晶型k，使用cu-ka辐射，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.8±0.2°、9.9±0.2°、11.3±0.2°、19.8±0.2°、24.5±0.2°和30.0±0.2°处有特征峰。

44、在一些实施方案中，所述晶型k在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.8±0.2°、9.9±0.2°、11.3±0.2°、12.8±0.2°、15.7±0.2°、19.8±0.2°、20.7±0.2°、24.5±0.2°和30.0±0.2°处有特征峰。

45、在一些实施方案中，所述晶型k在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.8±0.2°、9.9±0.2°、10.9±0.2°、11.3±0.2°、12.8±0.2°、13.3±0.2°、15.7±0.2°、19.8±0.2°、20.7±0.2°、22.0±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°和30.0±0.2°处有特征峰；

46、在一些具体实施方案中，所述晶型k在cu-kα辐射下的x-射线粉末衍射图谱基本如图10所示。

47、在一些具体实施方案中，所述晶型k的热重分析图谱基本如图13所示。

48、在一些具体实施方案中，所述晶型k在30℃-105℃范围内的失重量约为0.28％，所述“％”为重量百分比。

49、另一方面，本技术提供了一种制备式i化合物晶型k的方法，包括：将式i化合物加入到四氢呋喃中，在20-50℃搅拌12-60h，过滤，干燥，所得固体即为晶型k。

50、在一些实施方案中，本技术提供了一种制备式i化合物晶型k的方法，所述方法包括：

51、(1)将式i化合物溶解六氟异丙醇中；

52、(2)取适量所述晶型k的晶种加入到有机溶剂中形成混悬液；

53、(3)将步骤(1)所得溶液滴加到步骤(2)中，或者将步骤(2)所得混悬液滴加到步骤(1)中，析晶。

54、优选地，上述方法中，所述有机溶剂选自丙酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃中的一种或多种。

55、优选地，上述方法中，所述式i化合物和六氟异丙醇的质量体积比(mg/ml)为1：0.005。

56、优选地，上述方法中，所述晶型k的晶种的加入量为式i化合物质量的0.1～1％；优选为0.1％。

57、优选地，上述方法中，所述步骤(3)在析晶后，进行过滤，所得固体在40℃真空干燥，所得固体即为晶型k。

58、在一些实施方案中，本技术提供了一种制备式i化合物晶型k的方法，所述方法包括：

59、(1)将式i化合物溶解于二甲亚砜；

60、(2)另取适量所述晶型k的晶种加入到乙醇中形成混悬液；

61、(3)步骤(1)所得溶液滴加到步骤(2)中，或者将步骤(2)所得混悬液滴加到步骤(1)中，析晶。

62、优选地，所述式i化合物和二甲亚砜的质量体积比(mg/ml)为1：0.005。

63、优选地，所述晶型k的晶种的加入量为式i化合物质量的0.1～1％；优选为0.1％。

64、优选地，所述步骤(3)干燥是指在40-60℃下真空干燥。

65、本技术带来的有益效果有：

66、1、与晶型i相比，本技术制备的晶型k具有显著改善的物理稳定性和化学稳定性，以及具有更低的引湿性，可以保证在原料药和制剂的生产以及储存期间的质量稳定性；并且晶型k在稳定性更高的基础上还具备更好的溶解度和生物利用度，实现了稳定性和溶解度的平衡，可以作为药用晶型开发。

67、2、与晶型icb-1相比，本技术制备的晶型k在保持优良稳定性的同时，具有显著改善的的溶解度和生物利用度。综合稳定性和溶解度考虑，采用晶型k开发制剂既能保证原料药生产和储存期间质量稳定可控，又能保证制剂产品具有较高的生物利用度，相较于晶型icb-1更具有产业化应用价值。

68、3、申请人经过大量的筛选实验后最终得到了10种盐酸埃克替尼的新晶型，进一步对晶型性能进行研究后发现，晶型k为优选的晶型，其相较于晶型g具备更好的稳定性和引湿性，相较于晶型h的稳定性也更好，并且晶型k具备各方面平衡的综合效果，可用为药用晶型，这付出了大量的创造性劳动。

69、4、本技术的晶型k纯度高、溶残符合限度标准，且晶型质量稳定，因此安全性更高；且晶型k中不含有溶剂和水，更适合作为药用晶型。

70、5、本技术晶型k的制备条件温和、操作简单，工艺重现性好，纯度高，使得实现工业化生产条件可控，有利于大规模产业化。

71、综上可见，本技术制备的晶型k具有优良的晶型稳定性和化学稳定性、较低的引湿性、较高的溶解度，在晶型所希望的特性(如溶解速率、溶解度、生物利用度和/或储存稳定性)之间取得了平衡，具备极高的药用开发价值。