一种联烯化合物的制备方法

本发明属于有机化合物合成，尤其涉及一种联烯化合物的制备方法。

背景技术：

1、联烯具有独特的相互垂直的二烯拓扑结构，也存在于天然产物和药物中。从马立克氏菌培养基中分离出的marasin含有共轭二烯结构，可作为对抗金黄色葡萄球菌的强效活性抗生素成分(org.biomol.chem.2005,3,1690-1693)。此外，作为fabf的新抑制剂的松脂酸在凝胶伸长试验和基于全细胞的双板试验中表现出靶选择性，松脂酸c显示出良好的抗菌活性(antimicrob.agents chemother.2006,50,519-526)。此外，基于二烯的生物活性化合物(如前列腺素)通常作为反应性受体，抑制酶和细胞毒性抗病毒药物的催化反应(prostaglandins 1987,33,169-180)。其合成方法包括：炔丙胺的脱氨反应(org.chem.front.2015,2,470-475)、炔醇的脱除反应(org.lett.2010,12,1796-1799)和官能化烯烃的脱除反应(angew.chem.int.ed.2018,57,8203-8208)等。但是此类方法受限于底物的多步合成和苛刻的反应条件。催化碳-碳交叉偶联被广泛认为是合成化学中构建有机分子的重要方法(angew.chem.int.ed.2012,51,5062-5085)。这类反应的典型例子包括过渡金属催化的共轭烯与羰基化合物的分子间1,2-、3,4-和1,4-烃功能化反应(chem.rev.2002,102,813-834)。烯炔化合物和反应试剂的偶联反应是合成联烯化合物的有效方法(j.am.chem.soc.2024,146,7173-7177；angew.chem.int.ed.2021,60,217-221；org.lett.2024,26,536-541)。而通过腙类化合物和烯炔化合物进行1,4-烃功能化反应合成反应的副产物只有氮气，具有条件温和，官能团耐受性好，具有后处理简单、步骤绿色、污染低、经济效益高等优势。

技术实现思路

1、为克服上述和/或现有技术中存在的问题，本发明提供一种联烯化合物的制备方法。

2、本发明是这样实现的，一种联烯化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

3、(1)将式(ⅱ)所示的1，3-烯炔化合物、式(ⅲ)所示的腙类化合物、钯催化剂、碱促进剂加入溶剂中，在氮气氛围、搅拌、60～100℃下偶联反应；

4、

5、(2)在步骤(1)反应结束后，淬灭反应，将反应产物进行萃取、合并有机相，将所得有机相依次进行洗涤、干燥、真空浓缩后得到粗产物，将粗产物进行提纯，得到式(ⅰ)所示的联烯化合物；

6、

7、其中，r1选自苯基、甲氧基取代苯基、甲基取代苯基、卤素取代苯基、酯基取代苯基、氰基取代苯基、硝基取代苯基、萘基和噻吩基中的任意一种；

8、r2选自甲基、异丁基、正壬基、苯乙基、叔丁基、苯基和三氟甲基中的任意一种；

9、r3选自苯基、甲基取代苯基、异丙基取代苯基、联苯基、甲氧基取代苯基、卤素取代苯基、萘基、菲基、三氟甲氧基苯基、三氟甲基苯基和噻吩基中的任意一种。

10、优选地，在步骤(1)中，所述1，3-烯炔化合物、腙类化合物、钯催化剂、碱促进剂的摩尔比为1：1～3：0.05～0.1：1.5～2。

11、优选地，在步骤(1)中，所述碱促进剂选自碳酸铯、氢氧化钠、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、叔丁醇锂和磷酸钾中的任意一种。

12、优选地，在步骤(1)中，所述溶剂选自乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中的任意一种。

13、优选地，在步骤(1)中，所述钯催化剂为peppsi-ipr。

14、优选地，在步骤(1)中，所述1，3-烯炔化合物、腙类化合物、钯催化剂、碱促进剂的摩尔比为1：3：0.05：2；所述碱促进剂为叔丁醇锂；所述溶剂为四氢呋喃；所述偶联反应的温度为60℃。

15、优选地，所述1，3-烯炔化合物包括(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)苯、1-甲氧基-4-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)苯、1-甲基-4-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)苯、1-氯-4-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)苯、1-氟-4-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)苯、1-氟-3-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)苯、1-氟-2-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)苯、4-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)苯甲酸乙酯、4-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)苯甲腈、1-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)-2-硝基苯、2-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)萘、2-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)噻吩、(5-甲基-3-亚甲基己-1-炔-1-基)苯、(3-亚甲基十二烷-1-炔-1-基)苯、(3-亚甲基戊-1-炔-1,5-二基)二苯、(4,4-双甲基-3-亚甲基戊-1-炔-1-基)苯、丁-3-烯基-1-炔-1,3-双基二苯和(3-(三氟甲基)丁-3-烯基-1-炔-1-基)苯中的一种。

16、优选地，所述腙类化合物包括亚苄基肼、(4-甲基亚苄基)肼、(3-甲基亚苄基)肼、(2-甲基亚苄基)肼、(4-异丙基亚苄基)肼、([1,1'-联苯]-4-基亚甲基)肼、(3-甲氧基亚苄基)肼、(2-甲氧基亚苄基)肼、(4-氟亚苄基)肼、(2-氟亚苄基)肼、(萘-1-基亚甲基)肼、(萘-2-基亚甲基)肼、(菲-9-基亚甲基)肼、(2-(三氟甲氧基)亚苄基)肼、(3-(三氟甲基)亚苄基)肼和(噻吩-2-基亚甲基)肼中的一种。

17、优选地，在步骤(2)中，所述提纯的柱层析分离条件为：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为石油醚。

18、本发明克服现有技术的不足，提供一种联烯化合物的制备方法，该方法基于一种通用的、高效的钯/氮杂卡宾配体催化的简单1,3-炔的1,4氢烷基化反应，其中，该方法以钯为催化剂，在碱的促进下实现1，3-烯炔化合物与腙类化合物的偶联反应，从而制备联烯化合物。

19、具体而言，本发明方法以式ⅱ所示的1，3-烯炔化合物和式ⅲ所示的腙类化合物在钯作为催化剂，以及碱的促进下，于溶剂中发生1，3-烯炔化合物与腙类化合物的偶联反应，该反应的优选方程式如下所示：

20、

21、其中，r1选自苯基、甲氧基取代苯基、甲基取代苯基、卤素取代苯基、酯基取代苯基、氰基取代苯基、硝基取代苯基、萘基和噻吩基中的任意一种；r2选自甲基、异丁基、正壬基、苯乙基、叔丁基、苯基和三氟甲基中的任意一种；r3选自苯基、甲基取代苯基、异丙基取代苯基、联苯基、甲氧基取代苯基、卤素取代苯基、萘基、菲基、三氟甲氧基苯基、三氟甲基苯基和噻吩基中的任意一种。

22、相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：本发明以钯为催化剂，在碱的促进下实现1，3-烯炔化合物与腙类化合物的偶联反应，生成一系列联烯化合物的方法，该反应条件温和，官能团耐受性好，具有后处理简单、步骤绿色、污染低、经济效益高等优势；本发明为各种现有、新型的联烯化合物提供高效的合成方法，缩短化合物开发的难度、成本和时间。