一种非奈利酮关键中间体及其制备方法与流程

本发明涉及医药合成，尤其涉及一种非奈利酮关键中间体及其制备方法。

背景技术：

1、非奈利酮是首个在慢性肾病合并2型糖尿病患者中确证具有肾脏和心血管获益的非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。2021年7月9日，拜耳宣布美国食品药品监督管理局(fda)批准首个非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮在美国上市，非奈利酮10mg或20mg可以用于降低慢性肾病合并2型糖尿病成人患者的egfr持续下降、终末期肾病、心血管死亡、非致死性心肌梗死，以及因心力衰竭住院的风险。4-氰基-2-甲氧基苯甲醛是合成非奈利酮的一个关键中间体，现有文献报道的合成工艺具有杂质大、收率较低、成本高等问题，需要开发一条产品质量高、便于工业化的生产工艺。

2、目前4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的合成主要有如下几条路线，

3、市场已有路线1：以3-甲氧基-4-碘-溴苯为起始原料，经bouveault反应醛化，最后氰化得到非奈利酮关键中间体。该方法需要昂贵的3-甲氧基-4-碘-溴苯为原料，在超低温环境中醛化，用到危险的丁基锂试剂且能耗过高；氰化用到了贵金属钯作催化剂，难以回收套用，成本过高且反应难以控制，不适合工业化。

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5、路线2：以4-溴-2-羟基苯甲酸为原料，双甲基化后还原到醛，最后经氰化得到非奈利酮关键中间体。此路线使用剧毒物硫酸二甲酯作为甲基化试剂，同样的用到了价格昂贵的钯试剂，成本较高，并且红铝后处理，使用大量酸水，对环境非常不友好，三废处理成本过高，不适合商业化。

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7、路线3：3-甲氧基-4-甲基苯腈经与dmf-dma缩合后氧化的到目标产物。路线虽短，但使用了高能的高碘酸钠做氧化剂，氧化工艺是属于生产危险工艺，工业化受到了很大的限制。

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9、路线4：以4-甲基-3-甲氧基苯甲酸经酰胺化，脱水成腈，在光自由基引发剂催化下发生溴代，碱解成醛。步骤较长，需要大量氨水以及氯化亚砜，造成污染较大的废水，并且溴化很难选择性较好的得到二溴产物，单溴产物影响原子利用率。

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11、综上所述，市场路线虽然很多，但是要么存在使用了贵重催化剂pd，要么使用了剧毒物质，要么是危险工艺，造成了成本较高，污染大，难以工业化生产。

技术实现思路

1、基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种非奈利酮关键中间体及其制备方法。本发明使用便宜易得的3-卤-4-甲基苯腈(经对甲基苯腈卤代所得)，经转化率较好的乌尔曼偶联的方法得到3-甲氧基-4-甲基苯腈，再经一步自由基光照氧化直接获得目标产物，步骤较短，所用原辅料皆便宜易获得，适合工业化，具有很大的市场前景。

2、本发明提出的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，以3-溴-4-甲基苯腈为原料，依次经亲核取代、氧化反应，得非奈利酮关键中间体。合成路线如下所示：

3、

4、x选自f、cl、br、i中的一种；r为甲基。

5、本发明提出的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，包括以下步骤：

6、s1、将式1化合物、碱、金属盐、醇、酰胺类化合物混合均匀后加入溶剂a中，回流反应、淬灭、稀释萃取、干燥浓缩、结晶，过滤干燥得到式2化合物；

7、s2、将式2化合物、催化剂溶解在溶剂b中，加入氧化剂，在光照条件下反应，反应结束后，加入碱水，再加入萃取剂进行萃取，干燥浓缩，结晶，过滤干燥，得到式3化合物，即非奈利酮关键中间体。

8、优选地，所述的s1中，式1化合物与碱、金属盐、醇、酰胺类化合物的摩尔比为1:(1～3):(1～3):(0.01～0.1):(0.01～0.1)，更优选为1:(1.2～1.5):(2～2.5):(0.03～0.07):(0.03～0.07)。

9、优选地，所述的s1中，碱选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢化钠、醇的碱金属盐中的一种或多种；其中醇的碱金属盐选自甲醇钠、甲醇钾中的一种或多种，更优选为甲醇钾。

10、优选地，所述的s1中，金属盐选自氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、氯化镍、溴化镍、碘化镍中的一种或多种，更优选为氯化铜。

11、优选地，所述的s1中，酰胺类化合物选自芳香酸酰胺、磺酰胺、草酸酰胺、n,n-二甲基草酰二胺、n,n-二乙基草酰二胺、n,n-二甲氧乙基草酰二胺、n,n-二甲氧丙基草酰二胺、草酰二胺、n,n-二萘甲基草酰二胺、n,n-二苄基草酰二胺、n,n-二苯乙基草酰二胺中的一种或多种，更优选为草酰二胺。

12、优选地，所述的s1中，溶剂a选自1,4-二氧六环、dmso、乙腈、dmf中的一种或多种，更优选为dmso。

13、优选地，所述的s1中，反应温度为70～120℃，更优选为80～90℃。

14、优选地，所述的s1中，淬灭用的淬灭酸选自盐酸、乙酸、硫酸中的一种或多种，更优选为盐酸。

15、优选地，所述的s1中，萃取用的萃取溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯中的一种或多种，更优选为乙酸乙酯。

16、优选地，所述的s1中，结晶用的结晶溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种或多种，更优选为甲醇。

17、优选地，所述的s1中，结晶温度为-10～10℃，优选为0～5℃。

18、优选地，所述的s2中，溶剂b选自四氯化碳、氯仿、苯、乙腈中的一种或多种，更优选为四氯化碳。

19、优选地，所述的s2中，催化剂选自tempo、aibn、bpo、四溴化碳、2,3,5,6-四氟对二苯腈中的一种或多种，更优选为四溴化碳。

20、优选地，所述的s2中，氧化剂选自酸性高锰酸钾、二氧化锰、空气、氧气中的一种或多种，更优选为氧气。

21、优选地，所述的s2中，碱水选自0.5m氢氧化钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液中的一种或多种，更优选为饱和碳酸氢钠溶液。

22、优选地，所述的s2中，萃取剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿中的一种或多种，更优选为乙酸乙酯。

23、优选地，所述的s2中，结晶用的结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或多种，优选为甲醇。

24、优选地，所述的s2中，光照包括选用高压汞灯、led、cfl或日光照射，更优选为led。

25、优选地，所述的s2中，光照的波长为380nm～740nm，光照功率为10～18w，更优选为400～450nm，功率为14～16w。

26、优选地，所述的s2中，式2化合物与催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.50)，更优选为1：(0.1～0.2)。

27、本发明还提出一种由上述制备方法制备得到的非奈利酮关键中间体。

28、本发明的有益效果在于：

29、本发明提供的制备方法是以3-卤-4-甲基苯甲腈为原料，经过亲核取代后得到式2化合物；式2化合物经过氧化得到式3化合物，即非奈利酮关键中间体。本发明仅经过两步化学反应就能得到最终产品非奈利酮关键中间体，与现有技术相比，本发明的合成路线新颖，首次将乌尔曼偶联以及光照氧化引入到非奈利酮关键中间体的合成应用中，反应步骤少，反应所用的原料和试剂均廉价易得，无需使用价格昂贵的钯催化剂和危险试剂，绿色环保，反应条件均温和可控，操作简便，产品纯度高、收率高，适合工业化生产。本发明具有广阔的前景和工业化应用价值。