乙型肝炎病毒(HBV)表达的调节的制作方法

1.一种化合物，其包括经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸从5'至3'包括：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸从5'至3'包括：

3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸从5'至3'包括：

4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸从5'至3'包括：

5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸从5'至3'包括：

6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸从5'至3'包括：

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中w1包括一个或多个连接的脱氧核苷。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中w2包括一个或多个连接的脱氧核苷。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中w1包括2至25个连接的核苷。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中w2包括2至35个连接的核苷。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中g1包括1至10个连接的脱氧核苷。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中g2包括1至10个连接的脱氧核苷。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中s1包括1至3个连接的核苷。

14.根据权利要求2至13中任一项所述的化合物，其中g3包括1至10个连接的脱氧核苷。

15.根据权利要求2至14中任一项所述的化合物，其中s2包括1至3个连接的核苷。

16.根据权利要求3至15中任一项所述的化合物，其中g4包括1至10个连接的脱氧核苷。

17.根据权利要求3至16中任一项所述的化合物，其中s3包括1个或2个连接的核苷。

18.根据权利要求4至17中任一项所述的化合物，其中g5包括1至10个连接的脱氧核苷。

19.根据权利要求4至17中任一项所述的化合物，其中s4包括1至3个连接的核苷。

20.根据权利要求5至19中任一项所述的化合物，其中g6包括1至10个连接的脱氧核苷。

21.根据权利要求5至19中任一项所述的化合物，其中s5包括1至3个连接的核苷。

22.根据权利要求6至21中任一项所述的化合物，其中g7包括1至10个连接的脱氧核苷。

23.根据权利要求6至22中任一项所述的化合物，其中s6包括1至3个连接的核苷。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中所述寡核苷酸的长度是18-50个核碱基。

25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中所述寡核苷酸的长度是至少20个核碱基。

26.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中所述寡核苷酸的长度是20个核碱基。

27.根据权利要求1所述的化合物，其中所述寡核苷酸的长度是20个连接的核碱基。

28.根据权利要求27所述的化合物，其中w1包括4个连接的核苷。

29.根据权利要求27所述的化合物，其中w1包括5个连接的核苷。

30.根据权利要求27至29中任一项所述的化合物，其中g1包括4个连接的脱氧核苷。

31.根据权利要求27至29中任一项所述的化合物，其中g1包括5个连接的脱氧核苷。

32.根据权利要求27至29中任一项所述的化合物，其中g1包括6个连接的脱氧核苷。

33.根据权利要求27至32中任一项所述的化合物，其中g2包括4个连接的脱氧核苷。

34.根据权利要求27至32中任一项所述的化合物，其中g2包括5个连接的脱氧核苷。

35.根据权利要求27至32中任一项所述的化合物，其中g2包括6个连接的脱氧核苷。

36.根据权利要求27至33中任一项所述的化合物，其中s1包括至少一个连接的核苷。

37.根据权利要求27至35中任一项所述的化合物，其中w2包括5个连接的核苷。

38.根据权利要求27至35中任一项所述的化合物，其中w2包括6个连接的核苷。

39.根据权利要求27至38中任一项所述的化合物，其中所述s1位于所述寡核苷酸的位置10处。

40.根据权利要求39所述的化合物，其中w1包括4个连接的核苷，g1包括5个连接的脱氧核苷，s1包括1个连接的核苷，g2包括5个连接的脱氧核苷，并且w2包括5个连接的核苷。

41.根据权利要求1所述的化合物，其中w1包括4-6个连接的核苷。

42.根据权利要求41所述的化合物，其中w2包括4-6个连接的核苷。

43.根据权利要求41至42中任一项所述的化合物，其中g1包括1-6个连接的脱氧核苷。

44.根据权利要求41至43中任一项所述的化合物，其中g2包括1-6个连接的脱氧核苷。

45.根据权利要求41至44中任一项所述的化合物，其中g3包括1-6个连接的脱氧核苷。

46.根据权利要求41至45中任一项所述的化合物，其中s1包括至少一个连接的核苷。

47.根据权利要求41至46中任一项所述的化合物，其中所述g1-s1-g2的长度介于8个与12个核碱基之间。

48.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中g1、g2、g3、g4、g5、g6和g7中的任何一个或多个包括包含对2'-脱氧核苷的修饰的核苷。

49.根据权利要求48所述的化合物，其中g1、g2、g3、g4、g5、g6和g7中的任何一个或多个包括包含2'-脱氧5-甲基胞苷糖修饰的核苷。

50.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中s1、s2、s3、s4、s5和/或s6包括包含2'-o-甲氧基乙基糖修饰的核苷。

51.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中s1、s2、s3、s4、s5和/或s6包括包含5-甲基胞苷的核苷。

52.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中s1、s2、s3、s4、s5和/或s6包括包含2'-o-甲基糖修饰的核苷。

53.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中s1、s2、s3、s4、s5和/或s6包括包含2'-oh糖修饰的核苷。

54.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中s1、s2、s3、s4、s5和/或s6包括包含2'-氟糖修饰的核苷。

55.根据权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中s1、s2、s3、s4、s5和/或s6包括包含2'-氟-阿拉伯核酸(2'-fluoro-arabinonucleic acid，2'-氟-ana)糖修饰的核苷。

56.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中s1、s2、s3、s4、s5和/或s6包括乙二醇核酸(gna)。

57.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中s1、s2、s3、s4、s5和/或s6包括lna。

58.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中w1包括包含2'-脱氧糖修饰的核苷。

59.根据权利要求58所述的化合物，其中所述2'-脱氧糖修饰位于与seq id no:2相对应的序列的位置2和/或5处。

60.根据权利要求1至59中任一项所述的化合物，其中w1包括包含2'-o-甲氧基乙基糖修饰的核苷。

61.根据权利要求60所述的化合物，其中所述2'-o-甲氧基乙基糖修饰位于与seq idno:2相对应的序列的位置1、2、3、4和/或5处。

62.根据权利要求1至61中任一项所述的化合物，其中w1在与seq id no:2相对应的序列的位置2处包括2'-o-甲氧基乙基5-甲基胞苷。

63.根据权利要求1至62中任一项所述的化合物，其中w1包括包含2'-o-甲基糖修饰的核苷。

64.根据权利要求63所述的化合物，其中所述2'-o-甲基糖修饰位于与seq id no:2相对应的序列的位置1、2、3、4和/或5处。

65.根据权利要求63所述的化合物，其中w1在与seq id no:2相对应的序列的位置2处包括2'-o-甲基5-甲基胞苷。

66.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，其中w1包括包含2'-氟糖修饰的核苷。

67.根据权利要求1至66中任一项所述的化合物，其中w1包括包含2'-氟-阿拉伯核酸(2'-氟-ana)修饰的核苷。

68.根据权利要求1至67中任一项所述的化合物，其中w1包括乙二醇核酸(gna)。

69.根据权利要求1至67中任一项所述的化合物，其中所述gna位于与seq id no:2相对应的序列的位置2处。

70.根据权利要求1至69中任一项所述的化合物，其中w1包括经修饰的核苷，并且其中所述经修饰的核苷是锁核酸(lna)。

71.根据权利要求70所述的化合物，其中所述lna位于与seq id no:2相对应的序列的位置1和/或3处。

72.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中w2包括包含2'-脱氧糖修饰的核苷。

73.根据权利要求72所述的化合物，其中所述2'-脱氧糖修饰位于与seq id no:2相对应的序列的位置15和/或16处。

74.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物，其中w2包括包含2'-o-甲氧基乙基糖修饰的核苷。

75.根据权利要求74所述的化合物，其中所述2'-o-甲氧基乙基糖修饰位于与seq idno:2相对应的序列的位置15、16、17、18、19和/或20处。

76.根据权利要求74所述的化合物，其中w2在与seq id no:2相对应的序列的位置20处包括2'-o-甲氧基乙基5-甲基胞苷。

77.根据权利要求1至76中任一项所述的化合物，其中w2包括包含2'-o-甲基糖修饰的核苷。

78.根据权利要求77所述的化合物，其中所述2'-o-甲基糖修饰位于与seq id no:2相对应的序列的位置15、16、17、18、19和/或20处。

79.根据权利要求77所述的化合物，其中w2在与seq id no:2相对应的序列的位置20处包括2'-o-甲基5-甲基胞苷。

80.根据权利要求1至79中任一项所述的化合物，其中w2包括包含2'-氟糖修饰的核苷。

81.根据权利要求1至80中任一项所述的化合物，其中w2包括包含2'-氟-阿拉伯核酸(2'-氟-ana)修饰的核苷。

82.根据权利要求1至81中任一项所述的化合物，其中w2包括经修饰的核苷，并且其中所述经修饰的核苷是乙二醇核酸(gna)。

83.根据权利要求1至82中任一项所述的化合物，其中w2包括经修饰的核苷，并且其中所述经修饰的核苷是锁核酸(lna)。

84.根据权利要求83所述的化合物，其中所述lna位于与seq id no:2相对应的序列的位置16、17、18、19和/或20处。

85.根据权利要求1至84中任一项所述的化合物，其中至少一个核苷间键是磷酸二酯键。

86.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物，其中至少一个核苷间键是经修饰的核苷间键。

87.根据权利要求86所述的化合物，其中所述经修饰的核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键。

88.根据权利要求1至86中任一项所述的化合物，其中所述寡核苷酸与hbv基因组的多核苷酸序列的一部分互补。

89.根据权利要求88所述的化合物，其中所述hbv基因组是hbv gt-a、gt-b、gt-c、gt-d、gt-e、gt-f、gt-g或gt-h的基因组。

90.根据权利要求88所述的化合物，其中所述寡核苷酸与seq id no:seq id no 3和667-674中的任一个的多核苷酸序列的一部分至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％互补。

91.根据权利要求88所述的化合物，其中所述寡核苷酸与seq id no:1、4和675-838中的任一个的多核苷酸序列互补。

92.根据权利要求1至91中任一项所述的化合物，其中所述寡核苷酸包括与seq id no:2相对应的序列的核碱基序列。

93.一种化合物，其包括seq id no:11-666中的任一个的经修饰的寡核苷酸，或包括对所述经修饰的寡核苷酸的至少1个、2个、3个、4个或5个另外的修饰的寡核苷酸。

94.一种化合物，其包括seq id no:11-666中的任一个的经修饰的寡核苷酸，或与其具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％序列同一性的寡核苷酸。

95.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至94中任一项所述的化合物或其盐，以及至少一种药学上可接受的载剂或稀释剂。

96.一种调配物，其包括约100mg/ml、150mg/ml或200mg/ml的化合物，所述化合物包括seq id no:456的经修饰的寡核苷酸序列，或包括对所述经修饰的寡核苷酸序列的至少1个、2个、3个、4个或5个另外的修饰的寡核苷酸。

97.一种降低受试者体内hbv抗原水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至94中任一项所述的化合物、根据权利要求95所述的组合物或根据权利要求96所述的调配物。

98.根据权利要求97所述的方法，其中所述hbv抗原是hbsag或hbeag。

99.根据权利要求97所述的方法，其中hbeag水平降低。

100.根据权利要求97所述的方法，其中hbsag水平降低。

101.根据权利要求97所述的方法，其中，其中所述hbsag水平降低为施用包括seq idno:10的经修饰的寡核苷酸序列的组合物的受试者的hbsag水平的至多约1/1.25。

102.根据权利要求97所述的方法，其中所述hbsag水平降低为施用包括seq id no:10的经修饰的寡核苷酸序列的组合物的受试者的hbsag水平的约1/10至约1/2。

103.一种减少具有hbv的受试者的肝脏毒性和/或持久性的方法，所述方法包括向受试者施用根据权利要求1至94中任一项所述的化合物、根据权利要求95所述的组合物或根据权利要求96所述的调配物。

104.根据权利要求103所述的方法，其中alt、alp和/或ast水平任选地降低为施用包括seq id no:10的经修饰的寡核苷酸序列的组合物的受试者的alt、alp和/或ast水平的至多约1/1.25。

105.一种预防、治疗、改善hbv相关疾病、病症或病状或减缓所述hbv相关疾病、病症或病状的进展的方法，所述方法包括向受试者施用根据权利要求1至94中任一项所述的化合物、根据权利要求95所述的组合物或根据权利要求96所述的调配物。

106.根据权利要求97至105中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用至少一个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个剂量的所述化合物、所述组合物或所述调配物。

107.根据权利要求97至106中任一项所述的方法，其中所述受试者在第1天、第4天和第8天给药。

108.根据权利要求107所述的方法，其中所述受试者在第8天之后每周给药一次。

109.根据权利要求97至108中任一项所述的方法，其中所述受试者至少在第1天、第4天和第8天、第15天和第22天给药。

110.根据权利要求107至109中任一项所述的方法，其中每个剂量的量是基本上相同的量。

111.根据权利要求97至110中任一项所述的方法，其中所述剂量是约30mg至约600mg。

112.根据权利要求97至110中任一项所述的方法，其中所述剂量是约100mg至约500mg。

113.根据权利要求97至110中任一项所述的方法，其中所述剂量是约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约450mg或约500mg。

114.根据权利要求97至113中任一项所述的方法，其中所述向受试者施用是肠胃外的。

115.根据权利要求97至113中任一项所述的方法，其中所述向受试者施用是皮下的。

116.根据权利要求97至113中任一项所述的方法，其中所述向受试者施用是经皮的。

117.根据权利要求97至113中任一项所述的方法，其中所述向受试者施用是眼内的。

118.根据权利要求97至113中任一项所述的方法，其中所述向受试者施用是肌内的。

119.根据权利要求97至113中任一项所述的方法，其中所述向受试者施用是静脉内的。

120.根据权利要求97至115中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用至少第二药剂。

121.根据权利要求97至120中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是肝脏疾病、病症或病状。

122.根据权利要求121所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是黄疸、肝脏炎症、肝脏纤维化、炎症、肝硬化、肝脏衰竭、弥漫性肝细胞炎性疾病、噬血细胞综合征、血清肝炎、hbv感染、hbv病毒血症或肝脏疾病相关移植。

123.根据权利要求121所述的方法，其中所述疾病或病状是过度增殖性病状。

124.根据权利要求123所述的方法，其中所述过度增殖性病状是肝癌。

125.根据权利要求97至120中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是丁型肝炎病毒感染(hdv)，其中所述受试者被hbv共感染。

126.根据权利要求97至125中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。