作为MALT1抑制剂的杂环衍生物的制作方法

本发明涉及作为malt1抑制剂的化合物。本发明还涉及制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗与malt1相关的疾病或病症中的用途。

背景技术：

1、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤转位蛋白1(malt1)是一种细胞内蛋白，它通过支架功能和蛋白酶功能在t和b淋巴细胞中抗原受体诱导的nf-kb通路活化中起关键作用。抗原受体触发导致cbm复合物的形成，该复合物包含carma或card蛋白、bcl10和malt1，其随后充当募集泛素连接酶traf6和激酶tak1和ikk的支架。这通过nf-kb抑制剂ikb的ikk依赖性磷酸化和蛋白酶体降解导致nf-kb活化，允许nf-kb翻译到细胞核并启动靶基因的转录(doi.org/10.1038/ni1568；doi:10.1007/s00018-015-2059-z)。此外，malt1蛋白水解性地切割参与nf-kb途径调节的多种底物，包括relb、a20、cyld、regnase-1、hoil、bcl10和nik；以及自体蛋白酶解切割(doi:10.1016/j.biochi.2015.09.018)。这些切割事件的总体效果被认为是nf-kb反应的幅度和持续时间的扩大(doi:10.1016/j.biochi.2015.09.018)。

2、一些遗传学证据表明malt1在免疫反应中起着关键作用。缺乏malt1蛋白的小鼠是存活的，但在treg细胞的产生和活化以及外周较低活化的t细胞方面表现出损伤。malt1 ko小鼠在ms(eae)和类风湿性关节炎(doi:10.4049/jimmunol.1201351)的炎症模型中受到保护。表达通过蛋白水解而失活的malt1的小鼠在多种免疫细胞类型中表现出缺陷，包括成熟的t细胞和b细胞以及treg细胞，并且发展为进行性多器官炎症病理学(doi:10.4049/jimmunol.1402254；doi:10.3389/fimmu.2020.00745)。一小部分malt1表达和/或功能有缺陷的人类患者表现出联合免疫缺陷(doi:10.1007/s 10875-014-0125-1；doi:10.1016/j.jaci.2013.04.047)。

3、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)的高度侵袭性活化b细胞(abc)亚型依赖于通过carma1-bcl10-malt1途径的组成性活化的nf-kb活化来存活和增殖(doi.org/10.1038/nature04687)。这种组成性nf-kb活化经常由于途径基因中的多种致癌突变而发生，包括card11、myd88、cd79a/b和a20(doi:10.1038/nature 07968；doi:10.1016/j.ccr.2012.11.003)。临床前研究表明，malt1蛋白酶抑制可能是abc-dlbcl的有效治疗原理，因为用malt1抑制剂z-vrpr-fmk治疗降低了nf-kb靶基因的表达，伴随着细胞生长和存活的降低(doi:10.1073/pnas.0907511106；doi:10.1084/jem.20091167)，并且小分子malt1抑制剂也已经显示在abc-dlbcl的异种移植模型中具有活性(doi:10.1016/j.ccr.2012.11.002；doi:10.1016/j.ccr.2012.11.003)。bcr介导的cbm-nf-kb通路的慢性激活已在套细胞淋巴瘤(mcl)细胞系的亚群中被鉴定，这表明mcl的亚群也可能对malt1抑制有反应(doi:10.1038/nm.3435)。在malt淋巴瘤(一种非霍奇金淋巴瘤(nhl))中，融合蛋白ciap2-malt1导致nf-kb通路的组成性激活，这些患者也可能受益于malt1抑制剂的治疗(doi10.1074/jbc.m605116200)。malt1抑制可能在一些实体瘤类型的治疗中起作用，例如胶质母细胞瘤、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌和骨肉瘤(doi:10.1038/s41388-019-0958-4；doi:10.15252/embj.2019102030；doi:10.1111/jcmm.15383；doi:10.1038/oncsis.2017.68；doi:10.1038/onc.2015.146；doi:10.3390/biomedicines9030250；doi:10.1002/ijc.32567)。

4、btk抑制剂如ibrutinib是治疗癌症如mcl和慢性淋巴细胞白血病(cll)的重要疗法，但由于原发性或获得性耐药性，其有效性有限(doi:10.3390/cancers12051328)。malt1位于nf-kb激活途径中btk的下游，因此可能是与btk抑制剂组合或在btki-耐药性(btki-refractive)肿瘤中的有效靶标。已经显示malt1在cll细胞系中具有组成性活性，并且用malt-1抑制剂mi-2治疗对幼稚和抗ibrutinib细胞系都有效(doi:10.1158/0008-5472。can-17-2485)。在abc-dlbcl细胞系、pdx和体内模型中，malt1抑制也显示出与mtorc1抑制剂雷帕霉素的协同作用，为联合治疗和缓解malt1i耐药性的策略提供了进一步的可能性(doi:10.1182/blood.2019004713)。

5、还提出malt1抑制剂作为免疫调节疗法是一系列癌症的有效疗法，不依赖于nf-kb途径的失调(doi:10.1038/s 41586-019-1215-2；wo2018/226150&wo2018/141749)。来自malt1缺陷小鼠的遗传证据表明，malt1促进体内treg细胞的发育，这进而抑制多种类型的免疫细胞，抑制抗肿瘤免疫反应。针对cbm复合物的进一步研究(通过treg细胞中的malt1抑制或carma1缺失)导致treg细胞的效应子活性增加，并增强了对肿瘤生长的控制。在免疫原性差和免疫原性鼠黑素瘤模型中，malt1抑制剂均与抗pd1疗法产生协同作用(doi:10.1038/s41586-019-1215-2)，表明malt1抑制剂与免疫疗法(包括抗pd1、抗pd-l1和抗ctla4)的可能的组合作用。

6、除了在肿瘤学适应症中的用途，小分子malt1抑制剂也可以是炎性疾病的有效疗法，例如多发性硬化症、银屑病、溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎。已显示mi-2在存在或不存在tnfa的情况下抑制单核细胞向破骨细胞的分化，并改善小鼠胶原诱导的关节炎(cia)模型中的病理性骨侵蚀和滑膜炎，表明malt1抑制剂在类风湿性关节炎的治疗中的作用(doi:10.1038/s41598-017-12349-9)。支架蛋白card14与角质形成细胞中的bcl10和malt1形成信号复合物，并且该过程在致病性card14突变时增强，该突变又与银屑病的易感性相关(doi:10.1016/j.jid.2016.09.031)。在多发性硬化症和溃疡性结肠炎的小鼠模型中也成功测试了malt1抑制剂(doi:10.1186/1742-2094-11-124)。已证明对malt1蛋白酶活性的药理学抑制通过增加mcpip1表达来抑制内皮激活，抑制huvec中tnfa诱导的vcam-1表达和小鼠中lps诱导的vcam-1表达，这表明malt1抑制剂在治疗血管炎性疾病如动脉粥样硬化中的可能作用(doi:10.1016/j.cellsig.2018.05.009)。

7、在患有联合免疫缺陷症(cid)的患者中已经确定了纯合的malt1 w580s突变。这与低malt1-w580s蛋白水平相关，导致nf-kb的幅度降低但持续时间延长，这是由于通过减少hoil1切割的负反馈受损，临床上表现为皮肤和胃肠道炎症增加以及对感染的易感性增加(doi.org/10.1016/j.jaci.2013.10.045)。已知与malt1野生型变构位点结合的小分子配体也显示出与w580s突变体结合，导致酶的稳定和蛋白质水平的重建，甚至在配体清除后也是如此。支架和蛋白酶功能都恢复了；因此，在w80s malt1突变的情况下，变构malt1抑制剂可能能够充当“分子校正器”(doi.org/10.1038/s41589-018-0222-1)。

8、各种malt1抑制剂的临床和临床前研究正在进行中。jnj-67856633是一种小分子malt1抑制剂，目前正在nhl和cll患者中进行phi研究。最近发表了一篇关于malt1抑制剂专利的综述(doi:10.1080/13543776.2021.1951703)。

9、因此，鉴于malt1在多种适应症中的作用，存在对能够抑制malt1的药物的持续需求。

技术实现思路

1、一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐。

2、另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

3、另一方面，本发明涉及如本文所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗。

4、另一方面，本发明涉及如本文所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗由malt1介导的疾病或病症。

5、另一方面，本发明涉及治疗由malt1介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐或如本文所定义的药物组合物。

6、由malt1介导的疾病或病症的例子包括:

7、i)淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤；例如非霍奇金淋巴瘤(in-il)、b细胞nhl、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、淋巴母细胞性t细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(cml)、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞t

8、细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、巨核母细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(神经胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结肠直肠癌/结肠癌、前列腺癌、包括非小细胞肺癌、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、成神经细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌或gist(胃肠间质瘤)；

9、和

10、ii)免疫性疾病，包括自身免疫性疾病和炎症性疾病；例如关节炎、炎性肠病、胃炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、克罗恩病、乳糜泻、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、风湿热、痛风、器官或移植排斥、慢性同种异体移植排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、皮炎包括特应性皮炎、皮肌炎、银屑病、贝切特病(behcet's diseases)、葡萄膜炎、重症肌无力、格雷夫斯病(grave's disease)、桥本甲状腺炎(hashimotothyroiditis)、斯耶根综合征(sjoergen's syndrome)、水泡病、抗体介导的血管炎综合征、免疫复合物血管炎、过敏性疾病、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化、肺炎、肺病，包括水肿、栓塞、纤维化、结节病、高血压和肺气肿、矽肺、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、benta病、铍中毒或多发性肌炎。

11、另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，用于治疗非霍奇金淋巴瘤(in-il)、b细胞nhl、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(cll)或小淋巴细胞淋巴瘤(sll)。

12、另一方面，本发明提供了治疗非霍奇金淋巴瘤(il)、b细胞nhl、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(cll)或小淋巴细胞淋巴瘤(sll)的方法，所述方法包括给需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。

13、本发明进一步提供了合成如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐的方法。

14、另一个方面，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其可通过本文定义的合成方法获得，或通过本文定义的合成方法获得，或通过本文定义的合成方法直接获得。

15、另一方面，本发明提供了本文定义的新中间体，其适用于本文所述的任何一种合成方法。

16、本发明的任何一个特定方面的优选的、合适的和任选的特征也是任何其他方面的优选的、合适的和任选的特征。