一种醋酸阿比特龙杂质的制备方法与流程

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙杂质的制备方法。

背景技术：

1、醋酸阿比特龙是由美国强生公司旗下centocorortho公司开发的一种口服有效的高选择性、不可逆的cyp17酶抑制剂，该药物于2011年4月在美国首先上市；2015年5月在中国上市。本品为睾酮合成中关键酶17α-羟化酶-c17,20-裂解酶(人细胞色素p45017酶)的选择性口服抑制剂，能够降低肿瘤标志物前列腺特异性抗原(psa)的水平，可用于那些已采用药物治疗或经手术切除而肿瘤继续增长的前列腺癌患者。目前，醋酸阿比特龙是治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(m crpc)和高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mhspc)的一线用药。

2、药物中含有的某些杂质含量超过一定标准，可能会产生副作用，影响到临床用药的安全性，甚至威胁患者的生命，因此在生产时必须严格控制原料药杂质含量。1-((8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(pyridin-3-yl)-2,7,8,9,10,11,12,13,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl)ethan-1-one(以下简称醋酸阿比特龙杂质，结构如下：)是醋酸阿比特龙生产过程中的一种工艺杂质，usp美国药典中公开的醋酸阿比特龙系统适用性标准品中包含此杂质。

3、专利cn113292624a中提供了一种制备醋酸阿比特龙杂质的方法，如下：

4、

5、此方法路线较长，且用到了甲基锂等易燃性的危险试剂。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种新的制备醋酸阿比特龙杂质的方法，其仅经3步反应，提高了该杂质的合成效率，且产率较高，对醋酸阿比特龙的质量控制和杂质研究具有重要意义。

2、本发明提供一种式i所示的醋酸阿比特龙杂质的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

3、s1：化合物a(即阿比特龙)与酮反应，得到化合物b；

4、s2：化合物b和卤化试剂反应，得到化合物c；

5、s3：化合物c和反应，得到式i所示的化合物；

6、

7、其中，x表示卤素，例如氟、氯、溴、碘；

8、y选自氢、三烷基硅基保护基团、三烷基锡基保护基团；

9、z选自c1-10烷基或c3-10环烷基，优选为c1-6烷基或c3-6环烷基，例如甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环己基等。

10、根据本发明的实施方案，y选自氢、三丁基锡基、三甲基硅烷基，z选自乙基、正丁基。

11、根据本发明的实施方案，为乙烯基乙醚、乙烯基正丁基醚、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡、(1-乙氧基乙烯基)-三甲基硅烷。

12、根据本发明的实施方案，步骤s1中，所述反应在碱的存在下进行。

13、优选地，所述碱选自异丙醇铝、叔丁醇铝、三甲基铝和苯酚铝中的一种、两种或更多种，示例性为异丙醇铝。

14、根据本发明的实施方案，步骤s1中，所述酮选自烷基酮、环烷基酮；例如丙酮、甲乙酮、环己酮中的一种、两种或更多种，示例性为环己酮。

15、根据本发明的实施方案，步骤s1中，所述反应在溶剂i中进行。

16、优选地，所述溶剂i选自1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯和二甲苯中的一种、两种或更多种，示例性为甲苯。

17、根据本发明的实施方案，步骤s1中，所述化合物a与溶剂i的质量体积比为1:5-1:15(g:ml)，示例性为1:10(g:ml)。

18、根据本发明的实施方案，步骤s1中，所述化合物a与酮的质量体积比为1:1-1:5(g:ml)，示例性为1:3(g:ml)。

19、根据本发明的实施方案，步骤s1中，所述化合物a与碱的摩尔比为1:(1-3)，例如1:2。

20、根据本发明的实施方案，步骤s1中，所述反应的温度为60-110℃，例如80℃；

21、和/或，所述反应的时间为1-10h，例如2h。

22、根据本发明的实施方案，步骤s1包括以下步骤：将1倍量的化合物a(单位为摩尔)，酮加入到溶剂i中，升温到60-110℃，加入1-3倍量的碱(单位为摩尔)，60-110℃反应，后经分离提纯得到化合物b。

23、根据本发明的实施方案，步骤s2中，所述卤化试剂选自三氯氧磷、三溴氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、碘、三甲基碘化硅中的一种、两种或更多种，示例性为三氯氧磷、三氯化磷。

24、根据本发明的实施方案，步骤s2中，所述化合物b与卤化试剂的摩尔比为1:(1-5)，例如1:3。

25、根据本发明的实施方案，步骤s2中，所述反应在溶剂ii中进行；

26、优选地，溶剂ii选自醋酸、甲磺酸、三氟乙酸等。

27、根据本发明的实施方案，化合物b与溶剂ii的质量体积比为1:3-1:30(g:ml)，示例性为1:10(g:ml)。

28、根据本发明的实施方案，步骤s2中，所述反应的温度为0-30℃，优选为0-25℃，例如0-10℃；

29、和/或，所述反应的时间为5-48h，优选为5-40h，例如18h。

30、根据本发明的实施方案，步骤s2包括以下步骤：将1倍量的化合物b(单位为摩尔)加入溶剂ii中，滴加1-5倍量的卤化试剂(单位为摩尔)，0-30℃反应，最后经分离提纯得到化合物c。

31、根据本发明的实施方案，步骤s3中，化合物c与的摩尔比可以为1:(1-10)，示例性为1:5。

32、根据本发明的实施方案，步骤s3反应的温度为70-120℃，例如100℃。

33、根据本发明的实施方案，步骤s3中，所述反应在催化剂存在下进行；

34、优选地，所述催化剂选自pd(dppf)cl2、pd(pph3)4和pd(oac)2中的一种、两种或更多种，例如pd(pph3)4。

35、根据本发明的实施方案，步骤s3中，所述反应在溶剂iii中进行；

36、优选地，所述溶剂iii选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯和乙二醇二甲醚(dme)中一种、两种或更多种，例如甲苯。

37、根据本发明的实施方案，步骤s3中，所述化合物c与溶剂iii的质量体积比为1:3-1:30(g:ml)，示例性为1:10(g:ml)。

38、根据本发明的实施方案，步骤s3中，所述反应在惰性气氛保护下进行，例如氩气保护下进行。

39、根据本发明的实施方案，步骤s3包括：将1倍量的化合物c(单位为摩尔)、1-10倍量的催化剂，加入到溶剂iii中，氩气保护，升温到70-120℃反应，最后经分离提纯得到式i化合物。

40、本发明还提供如下式c所示的化合物：

41、

42、其中，x为卤素。

43、本发明提供式c所示的化合物在制备式i所示的醋酸阿比特龙杂质中的应用；

44、

45、其中，x为卤素。

46、本发明的有益效果：

47、本发明涉及一种新的醋酸阿比特龙杂质的合成方法，所述方法起始物料易得、合成步骤少、操作安全简洁。本发明所需物料易于保存，无危害，所得产品易纯化，且收率和纯度较高，能够满足对该杂质的制备需求，对醋酸阿比特龙杂质的研究具有重要意义。