化合物、其制备方法和用途与流程

在各种实施方案中，本公开总体涉及新型化合物、包含所述化合物的组合物、制备所述化合物的方法和使用所述化合物的方法，例如用于抑制pi3k和/或用于治疗多种疾病或病症，如癌症。

背景技术：

1、磷酸肌醇3-激酶(pi3k)是细胞内脂质激酶的成员，其磷酸化磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3'-oh基团。pi3k家族包含十几种具有不同底物特异性、表达模式和调节模式的激酶。pi3k-α(pi3ka)是一种异二聚体蛋白复合物，由催化亚基p110α(由pik3ca基因编码)和调节亚基p85α(由pik3r1基因编码)组成(vasan n.等人,annals of oncology,30(10):x3-x11(2019))。p110α与p85α结合并催化脂质磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(pip2)磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(pip3)。

2、pi3k信号传导通路已与多种疾病(特别是癌症)相关联。pi3k信号传导中基因的遗传改变据信牵涉在一系列疾病中，包括在癌症如乳癌、子宫内膜癌、胃癌、结肠直肠癌、卵巢癌、子宫颈癌、头颈癌、肝癌、肺癌和前列腺癌中。已鉴定出许多癌症相关的pik3ca突变，如pi3kca-h1047r突变。这些突变可导致pi3k通路的激活，从而导致增加的细胞生长和肿瘤发生。

技术实现思路

1、本公开部分地基于申请人发现可充当pi3k的抑制剂、特别是pi3k-α(“pi3ka”)如具有h1047r突变的那些的抑制剂的化合物。在各种实施方案中，本公开提供了新型化合物、药物组合物、制备和使用它们的方法。本文的化合物和组合物可用于治疗各种疾病或病症，如本文描述的癌症。

2、在一些实施方案中，本公开提供了如本文所定义的式a、b、c、d、e或f的化合物或其药学上可接受的盐：

3、

4、在一些实施方案中，式a的化合物的特征可在于具有根据选自式i、i-1、i-1-a、i-1-b、i-1-c、i-1-d、i-1-e、i-1-x、i-1-y、i-1-a-1、i-1-a-1r、i-1-a-1s、i-1-a-2、i-1-a-2-a、i-1-a-2-b、i-1-a-2-c、i-1-a-2-d、i-1-a-2-e、i-1-a-2-f、i-1-a-3-b、i-1-a-3-c、i-1-a-3-e、i-1-a-3-f、i-1-a-3、i-1-a-4或i-1-a-5的子式的结构。在一些实施方案中，式b的化合物的特征可在于具有根据选自式ii、ii-1、ii-2、ii-3、ii-1-a、ii-2-a、ii-3-a、ii-1-b、ii-2-b或ii-3-b的子式的结构。在一些实施方案中，式c的化合物的特征可在于具有根据选自式iii、iii-1、iii-1-a、iii-1-b、iii-1-a-1、iii-1-a-2、iii-1-a-2-a、iii-1-a-2-b、iii-1-a-2-c、iii-1-a-2-d、iii-1-a-2-e、iii-1-a-2-f、iii-1-b-2-b、iii-1-b-2-c、iii-1-b-2-e、iii-1-b-2-f、iii-2、iii-3、iii-4、iii-x、iii-y或iii-5的子式的结构。在一些实施方案中，式d的化合物的特征可在于具有根据式iv的子式的结构。在一些实施方案中，式e的化合物的特征也可在于具有根据选自式v、v-1、v-2、v-3、v-4、v-5、v-6、v-7、v-4-a、v-4-b、v-4-c、v-5-a或vi的子式的结构。在一些实施方案中，式f的化合物的特征也可在于具有根据选自式vii、vii-1、vii-2、vii-3、vii-4、vii-1-a、vii-1-b、vii-3-a、vii-3-b、vii-4-a、vii-4-b、vii-5-a、vii-5-b、vii-6-a或vii-6-b的子式的结构。在一些实施方案中，本公开还提供了选自本文表a中示出的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开还提供了选自本文实施例部分中示出的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。

5、本公开的某些实施方案涉及包含一种或多种本公开的化合物(例如，式a(例如，式i、i-1、i-1-a、i-1-b、i-1-c、i-1-d、i-1-e、i-1-x、i-1-y、i-1-a-1、i-1-a-1r、i-1-a-1s、i-1-a-2、i-1-a-2-a、i-1-a-2-b、i-1-a-2-c、i-1-a-2-d、i-1-a-2-e、i-1-a-2-f、i-1-a-3-b、i-1-a-3-c、i-1-a-3-e、i-1-a-3-f、i-1-a-3、i-1-a-4或i-1-a-5)的化合物、式b(例如，式ii、ii-1、ii-2、ii-3、ii-1-a、ii-2-a、ii-3-a、ii-1-b、ii-2-b或ii-3-b)的化合物、式c(例如，式iii、iii-1、iii-1-a、iii-1-b、iii-1-a-1、iii-1-a-2、iii-1-a-2-a、iii-1-a-2-b、iii-1-a-2-c、iii-1-a-2-d、iii-1-a-2-e、iii-1-a-2-f、iii-1-b-2-b、iii-1-b-2-c、iii-1-b-2-e、iii-1-b-2-f、iii-2、iii-3、iii-4、iii-x、iii-y或iii-5)的化合物、式d(例如，式iv)的化合物、式e(例如，式v、v-1、v-2、v-3、v-4、v-5、v-6、v-7、v-4-a、v-4-b、v-4-c、v-5-a或vi)的化合物、式f(例如，式vii、vii-1、vii-2、vii-3、vii-4、vii-1-a、vii-1-b、vii-3-a、vii-3-b、vii-4-a、vii-4-b、vii-5-a、vii-5-b、vii-6-a或vii-6-b)的化合物、选自本文表a中示出的化合物的任何化合物或其药学上可接受的盐)和任选地药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本文描述的药物组合物可以配制成用于各种施用途径，如口服施用、肠胃外施用或吸入等。

6、某些实施方案涉及治疗与pi3k的活性相关的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，式a(例如，式i、i-1、i-1-a、i-1-b、i-1-c、i-1-d、i-1-e、i-1-x、i-1-y、i-1-a-1、i-1-a-1r、i-1-a-1s、i-1-a-2、i-1-a-2-a、i-1-a-2-b、i-1-a-2-c、i-1-a-2-d、i-1-a-2-e、i-1-a-2-f、i-1-a-3-b、i-1-a-3-c、i-1-a-3-e、i-1-a-3-f、i-1-a-3、i-1-a-4或i-1-a-5)的化合物、式b(例如，式ii、ii-1、ii-2、ii-3、ii-1-a、ii-2-a、ii-3-a、ii-1-b、ii-2-b或ii-3-b)的化合物、式c(例如，式iii、iii-1、iii-1-a、iii-1-b、iii-1-a-1、iii-1-a-2、iii-1-a-2-a、iii-1-a-2-b、iii-1-a-2-c、iii-1-a-2-d、iii-1-a-2-e、iii-1-a-2-f、iii-1-b-2-b、iii-1-b-2-c、iii-1-b-2-e、iii-1-b-2-f、iii-2、iii-3、iii-4、iii-x、iii-y或iii-5)的化合物、式d(例如，式iv)的化合物、式e(例如，式v、v-1、v-2、v-3、v-4、v-5、v-6、v-7、v-4-a、v-4-b、v-4-c、v-5-a或vi)的化合物、式f(例如，式vii、vii-1、vii-2、vii-3、vii-4、vii-1-a、vii-1-b、vii-3-a、vii-3-b、vii-4-a、vii-4-b、vii-5-a、vii-5-b、vii-6-a或vii-6-b)的化合物、选自本文表a中示出的化合物的任何化合物或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文描述的药物组合物。适合用该方法治疗的与pi3k相关的疾病或病症包括本文描述的任何癌症。在一些实施方案中，适合用该方法治疗的与pi3k相关的疾病或病症包括cloves综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征)或pik3ca相关过度生长综合征(pros)。

7、在一些实施方案中，提供了一种治疗癌症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，式a(例如，式i、i-1、i-1-a、i-1-b、i-1-c、i-1-d、i-1-e、i-1-x、i-1-y、i-1-a-1、i-1-a-1r、i-1-a-1s、i-1-a-2、i-1-a-2-a、i-1-a-2-b、i-1-a-2-c、i-1-a-2-d、i-1-a-2-e、i-1-a-2-f、i-1-a-3-b、i-1-a-3-c、i-1-a-3-e、i-1-a-3-f、i-1-a-3、i-1-a-4或i-1-a-5)的化合物、式b(例如，式ii、ii-1、ii-2、ii-3、ii-1-a、ii-2-a、ii-3-a、ii-1-b、ii-2-b或ii-3-b)的化合物、式c(例如，式iii、iii-1、iii-1-a、iii-1-b、iii-1-a-1、iii-1-a-2、iii-1-a-2-a、iii-1-a-2-b、iii-1-a-2-c、iii-1-a-2-d、iii-1-a-2-e、iii-1-a-2-f、iii-1-b-2-b、iii-1-b-2-c、iii-1-b-2-e、iii-1-b-2-f、iii-2、iii-3、iii-4、iii-x、iii-y或iii-5)的化合物、式d(例如，式iv)的化合物、式e(例如，式v、v-1、v-2、v-3、v-4、v-5、v-6、v-7、v-4-a、v-4-b、v-4-c、v-5-a或vi)的化合物、式f(例如，式vii、vii-1、vii-2、vii-3、vii-4、vii-1-a、vii-1-b、vii-3-a、vii-3-b、vii-4-a、vii-4-b、vii-5-a、vii-5-b、vii-6-a或vii-6-b)的化合物、选自本文表a中示出的化合物的任何化合物或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文描述的药物组合物。在各种实施方案中，所述癌症可以是子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、乳癌、脑癌或前列腺癌。

8、本文方法中的施用不限于任何特定的施用途径。例如，在一些实施方案中，所述施用可以是经口、经鼻、透皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌肉内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内或肠胃外。

9、本公开的化合物可以用作单一疗法或用于联合疗法中。在一些实施方案中，所述联合疗法包括用靶向治疗剂、化疗剂、治疗性抗体、放射、细胞疗法和/或免疫疗法治疗受试者。

10、应理解，前面的
技术实现要素：
和下面的具体实施方式均仅是示例性和说明性的，而不限制本文的发明。