用于生产雌四醇中间体的方法与流程

本发明涉及用于合成在雌四醇(estetrol)的合成中的关键中间体的新方法。

背景技术：

1、雌激素物质通常用于激素替代疗法(hrt)的方法和女性避孕的方法。雌四醇是生物雌激素，其由人类怀孕期间的胎儿肝脏内源性产生。最近，发现雌四醇可作为在hrt中使用的有效雌激素物质。雌四醇的其他重要应用在避孕、自身免疫性疾病的疗法、乳腺肿瘤和结肠肿瘤的预防和疗法、增强性欲、皮肤护理和伤口愈合的领域中。

2、雌四醇及其衍生物的合成是本领域已知的。verhaar m.t等人(wo 2004/041839)描述了从3-a-氧基-雌甾1,3,5(10),15-四烯-17-酮开始制备雌四醇的方法，其中a是c1-c5烷基基团或c7-c12苄基基团。在该文献中，3-a-氧基-雌甾1,3,5(10),15-四烯-17-醇由雌酮(其中a是苄基基团)以6个步骤制备，该步骤包括通过苄基基团保护3-oh基团，然后将17-酮基基团转化为17,17-亚乙二氧基衍生物，该17,17-亚乙二氧基衍生物使用过溴化氢溴化吡啶在c16位卤化。脱氢卤化反应是通过在二甲基亚砜中使用叔丁醇钾进行的。17-酮基基团的脱保护是在丙酮水溶液中使用对甲苯磺酸一水合物进行的。使17-酮基基团还原得到17-醇衍生物。

3、wo 2004/041839中描述的方法的缺点之一是用苄基基团保护3-oh官能团，该保护只能在雌四醇合成的最后步骤中使用pd/c作为催化剂通过氢化去除。此外，必须确定最终药物物质中该催化剂的水平，并且必须符合ich指南。

4、wo 2004/041839中描述的合成的另一个缺点是为了生成15-16双键，对17-酮基官能团进行两步保护/脱保护，但收率低。

5、仍然需要3-保护的-氧基-雌甾-1,3,5(10),15-四烯-17-酮的改进的合成。因此，本发明的目的是提供制备3-保护的-氧基-雌甾-1,3,5(10),15-四烯-17-酮的方法，该方法克服了现有技术的至少一个缺点。

技术实现思路

1、本发明人现已发现，该目的可通过使用如所附权利要求中定义的方法来实现。在该方法中，反应步骤之一是通过连续流动方法进行的。本发明人出人意料地发现，当至少一个合成步骤以连续流动条件进行时，可以以良好的收率和优异的纯度获得3-保护的-氧基-雌甾-1,3,5(10),15-四烯-17-酮。

2、根据本发明的第一方面，提供了制备式(i)化合物，其立体异构体、盐、水合物或溶剂化物的方法，

3、(i)

4、包括使式(ii)化合物脱亚磺酰化(desulfinylation)以产生式(i)化合物的步骤；

5、(ii)

6、其中：

7、r1选自氢、r3si(r4)(r5)-、c1-6烷基、c6-10芳基、c6-10芳基c1-6烷基、-ch2-ch=crarb、c1-6烷氧基、c3-6环烷基和r6co-；所述c1-6烷基、c6-10芳基、c6-10芳基c1-6烷基和c3-6环烷基中的每一个可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c6-10芳基、杂环基和硝基；

8、r2为c6-10芳基或杂芳基；其中每个c6-10芳基或杂芳基可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、杂环基、杂芳基、羟基、-s(o)2r7、-s(o)r8、-co2r9、-c(o)r10、-sr13、-c(o)sr14、nr11r12、氰基和硝基；

9、r3、r4和r5各自独立地为c1-6烷基或c6-10芳基，其中每个c1-6烷基或c6-10芳基可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基和卤代c1-6烷氧基；

10、r6为c1-6烷基、c6-10芳基或c3-6环烷基，其中每个c1-6烷基、c6-10芳基或c3-6环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基和卤代c1-6烷氧基；

11、r7、r8、r9和r10各自独立地选自氢、羟基、c1-6烷基、c6-10芳基和c3-6环烷基，其中每个c1-6烷基、c6-10芳基或c3-6环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基和卤代c1-6烷氧基；

12、r11和r12各自独立地选自氢、c1-6烷基、c6-10芳基、c3-6环烷基，其中每个c1-6烷基、c6-10芳基或c3-6环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基和卤代c1-6烷氧基；

13、r13和r14各自独立地选自氢、c1-6烷基、c6-10芳基和c3-6环烷基，其中每个c1-6烷基、c6-10芳基或c3-6环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基和卤代c1-6烷氧基；

14、ra和rb各自独立地为氢、c1-6烷基或c6-10芳基；

15、其中所述脱亚磺酰化步骤通过连续流动方法进行。

16、根据第二方面，本发明还涵盖制备式(e)的雌甾-1,3,5(10),-三烯3,15α,16α,17β-四醇，其立体异构体、盐、水合物、酯、醚或溶剂化物的方法，所述方法包括通过本文所述方法制备式(i)化合物，以及进一步使式(i)化合物反应以生成式(e)的雌四醇、其立体异构体、盐、水合物、酯、醚或溶剂化物的步骤，

17、(e)

18、根据第三方面，本发明还涵盖通过根据第一方面的方法获得的组合物，其中所述组合物包含式(i)化合物和式(iia)化合物；

19、(i)(iia)

20、其中r1和r2如上文所定义。

21、本发明的上述和其他特性、特点和优点将从以下的详细描述中变得显而易见，该描述通过示例的方式说明了本发明的原理。

1.制备式(i)化合物、其立体异构体、盐、水合物或溶剂化物的方法，

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述脱亚磺酰化步骤通过热解进行。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述脱亚磺酰化步骤通过热解在至少100°c的热解温度t进行。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述脱亚磺酰化步骤通过热解进行，其中所述热解在至少1巴的压力p进行。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述脱亚磺酰化步骤通过热解进行，持续最多60 min的热解时间t。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述脱亚磺酰化步骤在至少一种稀释剂中进行。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其包括以下步骤：

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述反应区是热解反应区，并且步骤(c)包括通过驱动所述混合物沿着所述通道从所述入口流动到所述出口，在压力p和热解温度t持续热解时间t，使所述混合物暴露于热解，以形成至少包括式(i)化合物的热解反应产物。

9.根据权利要求7至8中任一项所述的方法，其中式(ii)化合物以至少0.01摩尔/l稀释剂的量存在于步骤(a)的所述混合物中。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述脱亚磺酰化步骤在至少一种清除剂的存在下进行。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述脱亚磺酰化步骤在至少一种清除剂的存在下进行，并且其中所述至少一种清除剂以至少0.1当量至最多10.0当量的量存在。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述脱亚磺酰化步骤在至少一种碱的存在下进行。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中式(ii)化合物通过包括以下步骤的方法获得：

14.制备式(雌四醇e)的雌甾-1,3,5(10),-三烯3,15α,16α,17β-四醇、其立体异构体、盐、水合物、酯、醚或溶剂化物的方法，所述方法包括通过根据权利要求1至13中任一项的方法制备式(i)化合物，以及进一步使式(i)化合物反应以产生式(e)的雌甾-1,3,5(10)-三烯3,15α,16α,17β-四醇、其立体异构体、盐、水合物、酯、醚或溶剂化物的步骤，

15.组合物，其包含式(i)化合物和式(iia)化合物；