高纯氯唑西林钠晶体的制备方法

本发明属于医药、化工，具体涉及粉体性能良好的高纯氯唑西林钠晶体的制备方法。

背景技术：

1、氯唑西林钠(cloxacillin sodium)，又叫邻氯青霉素钠，化学名称为：6-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异唑甲酰胺基]青霉烷酸钠，化学式c19h17cln3o5sna·h2o，摩尔质量为475.88，其结构式如下所示。为白色或类白色结晶性粉末，有引湿性。在临床上主要用于治疗耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌所致的败血症、心内膜炎、呼吸道感染和皮肤软组织感染等。

2、

3、在当前的制药产业环境中，国产氯唑西林钠在制备过程中遇到的主要挑战之一是其最终产品的澄清度、纯度等未能满足中国药典对该药物的严格标准以及由于晶体流动性差而导致的分装困难等。这一问题的核心在于传统工艺所生产的氯唑西林钠产品存在晶体粒度小、不均匀、易聚结、杂质包藏严重、外观形态不规则以及晶习不完整等不足，这些因素共同导致了产品纯度低、溶剂残留问题严重、产品呈黄色或黄绿色等质量问题。

4、氯唑西林钠的常规生产方法涉及将邻氯酰氯和6-氨基青霉烷酸(6-apa)分别溶于丙酮后进行混合并实施酰化反应。该反应完成后需进一步经酸化处理，并使用醋酸丁酯作为萃取剂，从而获得氯唑西林酸丁酯溶液。随后，在此溶液中加入含有钠盐的醋酸丁酯溶液，以促进氯唑西林钠的结晶生成。完成结晶后，通过洗涤和真空干燥过程来获得最终产品。然而，该生产过程受到反应速度、扩散速度、反应热、相变热等多种因素的影响，导致了一系列的技术问题，包括液相含量低、过滤时间长、干燥困难、晶体小且不完整、粒度不均一、批间差异大、收率低、可见异物超标以及溶剂残留过高等，这些问题进一步增加了生产及后处理成本，因此亟需开发一种新型的高纯度氯唑西林钠生产技术。

5、国内外关于氯唑西林钠结晶过程的研究(李忠华《氯唑西林钠的合成》，2002)指出，将氯唑西林酸的乙酸丁酯溶液与甲醇、异辛酸钠及乙酸丁酯混合后，可通过升温和自然冷却的方式促进结晶析出。尽管该方法能够达到一定的产量和纯度，但存在明显缺陷，如反应温度过高导致的氯唑西林钠降解速率加快、异辛酸钠用量控制不当以及静置自然析出结晶方式等引起的晶体粒度不均一和产品聚结问题。这些因素不仅影响了产品质量，也限制了工艺的应用效率和经济性。

6、针对这些挑战，未来的研究和工艺改进需要集中在改善晶体质量和形态、减少溶剂残留以及提高产品的整体纯度和产量上，进一步通过开发氯唑西林钠的新生产技术，达到更高的工业应用标准和经济效益。

技术实现思路

1、本发明公开了一种从6-氨基青霉烷酸(6-apa)开始，经与邻氯酰氯反应、酸化、萃取、成盐，最终结晶生成高纯度氯唑西林钠晶体的蒸发-溶析耦合结晶新方法，该方法操作简单、产品纯度高、稳定性好，产品晶习呈较大且完整的片状、粒度＞200μm、休止角＜26.2°，不易包藏杂质，溶媒残留低，以6-apa计转化率大、摩尔收率高，易于工业生产。

2、本发明涉及的氯唑西林钠的制备方法，其特征步骤如下：

3、步骤1：向结晶器中加入6-apa以及一定比例的溶剂i和溶剂ii溶液，并控制结晶器内温度，调节体系酸碱度至一定ph值，搅拌将其溶清制成溶液a；

4、将邻氯酰氯使用溶剂ii溶解制成溶液b；

5、将溶液b以一定的流加速率加入结晶器中，与溶液a酰化反应0.5～2h；

6、步骤2：反应结束后，向结晶器中加入溶剂iii萃取，调节体系至一定ph值，静置分相，取上层有机相于结晶器中待用；

7、步骤3：控制结晶器内温度，并以一定的流加速率向结晶器加入一定量成盐剂与溶剂iv配制的溶液以进行成盐反应；

8、步骤4：向结晶器中加入一定量的溶剂v，出晶后养晶一段时间，继续加入一定量的该溶剂；

9、步骤5：启动真空泵，并控制结晶器内真空度为一定值，待结晶器内固含量达一定比例后停止真空操作，继续养晶一段时间；

10、步骤6：进行固液分离，洗涤滤饼，并将所得晶体置于干燥箱内进行干燥，获得最终产品。

11、上述任一项优选的是，所述溶剂i为甲醇、水、乙醇和二氯甲烷中的一种，所述溶剂ii为丙酮、乙腈、异丙醇和二氯甲烷中的一种。

12、上述任一项优选的是，所述步骤1中维持温度0～10℃。

13、上述任一项优选的是，所述步骤1中溶剂i和溶剂ii的质量比为1:1～1:1.5。

14、上述任一项优选的是，所述步骤1中6-apa与混合溶剂(溶剂i和溶剂ii)的质量比为1:5～1:15。

15、上述任一项优选的是，所述步骤1中ph值控制范围为4.0～9.0。

16、上述任一项优选的是，所述步骤1中调节ph使用无机碱或无机酸，为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠以及稀硫酸或盐酸中的一种。

17、上述任一项优选的是，所述步骤1中所用溶剂ii为丙酮、乙腈、异丙醇和二氯甲烷中的一种。

18、上述任一项优选的是，所述步骤1中所用6-apa与邻氯酰氯的质量比为1:1～1:1.3。

19、上述任一项优选的是，所述步骤1中所用邻氯酰氯与溶剂ii的质量比为1:2～1:5。

20、上述任一项优选的是，所述步骤1中溶液b的流加速率为2～6ml/min。

21、上述任一项优选的是，所述步骤2中溶剂iii为萃取剂，具体为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯和石油醚中的一种。

22、上述任一项优选的是，所述步骤2中溶剂iii和溶剂i质量比为1.5:1～2.4:1。

23、上述任一项优选的是，所述步骤2中ph值控制范围为4.0～9.0。

24、上述任一项优选的是，所述步骤2中调节ph使用无机碱或无机酸，为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠以及稀硫酸或盐酸中的一种。

25、上述任一项优选的是，所述步骤3中控制结晶器内温度为20～30℃。

26、上述任一项优选的是，所述步骤3中成盐剂为碳酸氢钠、乙醇钠、异辛酸钠中的一种，用量与6-apa的摩尔比为1:1～1.2:1。

27、上述任一项优选的是，所述步骤3中所用溶剂iv为甲醇、丙酮、乙酸乙酯和乙酸丁酯中的一种。

28、上述任一项优选的是，所述步骤3中溶剂iv与成盐剂用量比为1:1～2:1。

29、上述任一项优选的是，所述步骤3中成盐溶液的流加速率为2～6ml/min。

30、上述任一项优选的是，所述步骤3中成盐反应时间为0.5～1h。

31、上述任一项优选的是，所述步骤4中溶剂v为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯和石油醚中的一种。

32、上述任一项优选的是，所述步骤4中溶剂v总量与溶剂iii的质量比为1.5:1～3:1。

33、上述任一项优选的是，所述步骤4中溶剂v的流加速率控制在0.1～10ml/min。

34、上述任一项优选的是，所述步骤4中养晶时间为0.5～2h。

35、上述任一项优选的是，所述步骤5中结晶器内温度控制为20～30℃。

36、上述任一项优选的是，所述步骤5中结晶器内真空度控制为-0.05～-0.09mpa。

37、上述任一项优选的是，所述步骤5中结晶器内溶剂蒸发速率为5～10ml/h(以6-apa10g计)。

38、上述任一项优选的是，所述步骤5中最终固含量达15％～30％(v/v)时停止蒸发结晶操作。

39、上述任一项优选的是，所述步骤5中养晶时间为0.5～1h。

40、上述任一项优选的是，所述步骤6中洗涤剂为丙酮、乙腈和乙醇中的一种。

41、上述任一项优选的是，所述步骤6中干燥方式为鼓风干燥，干燥温度为40～50℃，干燥时间为8～16h。

42、本发明的优点和有益效果

43、(1)本发明通过耦合结晶过程控制晶体生长，所得产品粒度均匀，晶习呈完整片状，过滤快速。

44、(2)本发明制备的产品粉体性能优良，晶体产品粒度较大，粒度＞200μm，休止角＜26.5°，流动性能好。

45、(3)本发明方法工艺可操控性好，生产周期短，批次差异小，单程摩尔收率达到80％以上。

46、(4)该方法得到的产品溶媒残留低，总杂低至0.3％，氯唑西林钠纯度高达97.6％(以无水计)，稳定性优秀。

47、(5)本发明制备的产品溶解后呈澄清，ph为5.8～6.1，均符合中国药典的规定。