莫苏尼妥珠单抗的药物组合物及使用方法与流程

1.一种药物组合物，其包含莫苏尼妥珠单抗、聚山梨醇酯20(ps20)、甲硫氨酸、缓冲剂和载体，其中ps20的浓度为0.01％至0.1％重量/体积(w/v)，甲硫氨酸的浓度为1mm至50mm，并且所述缓冲剂的浓度为5mm至20mm。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中莫苏尼妥珠单抗的浓度为约15mg/ml或更小。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述ps20与莫苏尼妥珠单抗的摩尔比小于100。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述ps20与莫苏尼妥珠单抗的所述摩尔比在50与100之间。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述ps20与莫苏尼妥珠单抗的所述摩尔比为约71。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中莫苏尼妥珠单抗的浓度在约0.5mg/ml至约2mg/ml之间。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中莫苏尼妥珠单抗的所述浓度为约1mg/ml。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为药物产品(dp)。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中甲硫氨酸的所述浓度为约2.5mm至约20mm。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中甲硫氨酸的所述浓度为约10mm。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述缓冲剂为组氨酸、磷酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐或其组合。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述缓冲剂为组氨酸。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述组氨酸为组氨酸乙酸盐。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中所述缓冲剂的所述浓度为约8mm至约12mm。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述缓冲剂的所述浓度为约10mm。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，其中所述缓冲剂为约8mm至约12mm的浓度的组氨酸乙酸盐。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中组氨酸乙酸盐的浓度为约10mm。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其进一步包含张度剂。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述张度剂为糖、氨基酸或盐。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述张度剂为糖。

21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述糖为蔗糖、葡萄糖、甘油或海藻糖。

22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述糖为蔗糖。

23.根据权利要求18至22中任一项所述的药物组合物，其中所述张度剂的浓度为约100mm至约500mm。

24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述张度剂的所述浓度为约200mm至约300mm。

25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述张度剂的所述浓度为约240mm。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有约4.5至约8的ph。

27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述药物组合物的所述ph为约5.5至约6.1。

28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述药物组合物的所述ph为约5.8。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的药物组合物，其中莫苏尼妥珠单抗在fc区的位置257(eu编号)处具有甲硫氨酸，并且其中，在40℃历经两周，所述fc区的位置257处的所述甲硫氨酸的氧化小于约10％。

30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中，在40℃历经两周，所述fc区的位置257处的甲硫氨酸的所述氧化不超过约6％。

31.一种药物组合物，其包含莫苏尼妥珠单抗、表面活性剂、甲硫氨酸和载体，其中所述药物组合物具有约5.8的ph，并且其中：

32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述表面活性剂与莫苏尼妥珠单抗的摩尔比为100或更小。

33.根据权利要求31或32所述的药物组合物，其中所述表面活性剂为ps20或泊洛沙姆188(p188)。

34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述表面活性剂为ps20并且ps20的浓度为约0.06％(w/v)。

35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述ps20与莫苏尼妥珠单抗的摩尔比为约50至约100。

36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述ps20与莫苏尼妥珠单抗的所述摩尔比为约71。

37.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述表面活性剂为p188并且p188的浓度为约0.1％(w/v)。

38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述p188与莫苏尼妥珠单抗的摩尔比为约5至约25。

39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述p188与莫苏尼妥珠单抗的所述摩尔比为约17。

40.根据权利要求31至39中任一项所述的药物组合物，其中莫苏尼妥珠单抗的所述浓度在约0.5mg/ml至约2mg/ml之间。

41.根据权利要求40所述的药物组合物，其中莫苏尼妥珠单抗的所述浓度为约1mg/ml。

42.根据权利要求35至41中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为dp。

43.根据权利要求31至42中任一项所述的药物组合物，其进一步包含约10mm的浓度的组氨酸乙酸盐和/或约240mm的浓度的蔗糖。

44.根据权利要求1至43中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈单位剂型。

45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中所述单位剂型为供稀释的液体制剂。

46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中在具有约50ml的体积的容器中供应所述供稀释的液体制剂。

47.根据权利要求45所述的药物组合物，其中在具有约2ml的体积的容器中供应所述供稀释的液体制剂。

48.根据权利要求45或46所述的药物组合物，其中所述供稀释的液体制剂的体积在20ml至40ml之间。

49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述供稀释的液体制剂的所述体积为约30ml。

50.根据权利要求45或47所述的药物组合物，其中所述供稀释的液体制剂的所述体积在0.2ml至2ml之间。

51.根据权利要求50所述的药物组合物，其中所述供稀释的液体制剂的所述体积为约1ml。

52.根据权利要求45至51中任一项所述的药物组合物，其中所述液体制剂供以包含0.45％或0.9％(w/v)nacl的生理盐水溶液进行稀释。

53.根据权利要求1至52中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含如通过高精确度液体颗粒计数(hiac)所检测的每ml不超过1,000个具有≥2μm的直径的颗粒。

54.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物，其中所述载体为水。

55.根据权利要求1至54中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物当在5℃±3℃且避光储存时具有至少36个月的保质期。

56.根据权利要求1至55中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物经历一次或多次冻融循环是稳定的。

57.根据权利要求56所述的药物组合物，其中所述药物组合物经历三次或更多次冻融循环是稳定的。

58.根据权利要求1至57中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25℃稳定约两周或更长时间。

59.根据权利要求58所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25℃稳定约四周或更长时间。

60.根据权利要求1至59中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在-20℃稳定约48个月或更长时间。

61.根据权利要求56至60中任一项所述的药物组合物，其中稳定性是通过尺寸排阻高效液相色谱(se-hplc)来评定的。

62.根据权利要求61所述的药物组合物，其中如果所述药物组合物维持如通过se-hplc所测量的变化小于5％的纯度，则确定所述药物组合物是稳定的。

63.根据权利要求56至60中任一项所述的药物组合物，其中稳定性是通过非还原毛细管电泳十二烷基硫酸钠(ce-sds)测定来评定的。

64.根据权利要求63所述的药物组合物，其中如果所述药物组合物维持如通过非还原ce-sds测定所测量的变化小于5％的纯度，则确定所述药物组合物是稳定的。

65.根据权利要求63或64所述的药物组合物，其中所述非还原ce-sds测定为微芯片ce-sds(mce-sds)测定。

66.根据权利要求1至65中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有如通过se-hplc所评定的约85％或更高的纯度。

67.根据权利要求66所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有如通过se-hplc所评定的约90％或更高的纯度。

68.根据权利要求67所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有如通过se-hplc所评定的约95％或更高的纯度。

69.根据权利要求66至68中任一项所述的药物组合物，其中如通过se-hplc所评定的所述药物组合物的所述纯度在约5℃维持大致相同持续约36个月或更长时间。

70.根据权利要求69所述的药物组合物，其中如通过se-hplc所评定的所述药物组合物的所述纯度在约5℃维持大致相同持续约42个月或更长时间。

71.根据权利要求70所述的药物组合物，其中如通过se-hplc所评定的所述药物组合物的所述纯度在约5℃维持大致相同持续约64个月或更长时间。

72.根据权利要求1至71中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有如通过非还原ce-sds测定所评定的约75％或更高的纯度。

73.根据权利要求72所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有如通过非还原ce-sds测定所评定的约80％或更高的纯度。

74.根据权利要求73所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有如通过非还原ce-sds测定所评定的约85％或更高的纯度。

75.根据权利要求72至74中任一项所述的药物组合物，其中如通过非还原ce-sds测定所评定的所述药物组合物的所述纯度在约5℃维持约36个月或更长时间。

76.根据权利要求75所述的药物组合物，其中如通过非还原ce-sds测定所评定的所述药物组合物的所述纯度在约5℃维持约42个月或更长时间。

77.根据权利要求72至76中任一项所述的药物组合物，其中所述非还原ce-sds测定为微芯片ce-sds(mce-sds)测定。

78.根据权利要求1至77中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于静脉内施用。

79.根据权利要求1至78中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物不含防腐剂。

80.根据权利要求1至79中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含1mg/ml莫苏尼妥珠单抗、10mm l-组氨酸乙酸盐、240mm蔗糖、0.06％(w/v)ps20和10mm甲硫氨酸，ph5.8，并且其中所述药物组合物被配制用于在以包含0.45％或0.9％nacl的生理盐水溶液稀释后通过输注来施用。

81.根据权利要求1至80中任一项所述的药物组合物，其作为药物使用。

82.根据权利要求1至80中任一项所述的药物组合物，其用于治疗有此需要的受试者的癌症或延迟其进展。

83.根据权利要求1至80中任一项所述的药物组合物，其用于增强患有癌症的受试者的免疫功能。

84.根据权利要求1至80中任一项所述的药物组合物，其用于治疗癌症或推迟其进展，或使用于增强患有癌症的受试者的免疫功能，其中所述癌症为选自由以下项组成的组的非霍奇金淋巴瘤：慢性淋巴性白血病(cll)、b细胞淋巴瘤、脾弥漫性红髓小b细胞淋巴瘤、具有介于弥漫性大b细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间中间的特征的b细胞淋巴瘤、具有介于弥漫性大b细胞淋巴瘤与典型霍奇金淋巴瘤之间中间的特征的b细胞淋巴瘤、生发中心b细胞样(gcb)弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、活化b细胞样(abc)dlbcl、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、富含t细胞/组织细胞的大b细胞淋巴瘤、中枢神经系统的原发性dlbcl、原发性皮肤dlbcl(腿型)、老年人爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)阳性dlbcl、与慢性炎症相关的dlbcl、原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、alk阳性大b细胞淋巴瘤、hhv8相关多中心卡斯尔曼病引起的大b细胞淋巴瘤、b细胞白血病、滤泡性淋巴瘤(fl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、急性骨髓性白血病(aml)、边缘区淋巴瘤(mzl)、小淋巴细胞性白血病(sll)、淋巴浆细胞淋巴瘤(ll)、华氏巨球蛋白血症(wm)、中枢神经系统淋巴瘤(cnsl)、伯基特氏淋巴瘤(bl)、b细胞幼淋巴细胞性白血病、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、脾淋巴瘤/白血病、变异型毛细胞白血病、α重链病、γ重链病、μ重链病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤、骨外浆细胞瘤、黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(malt淋巴瘤)、淋巴结边缘区淋巴瘤、小儿淋巴结边缘区淋巴瘤、小儿滤泡性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、浆母细胞淋巴瘤和原发性渗出性淋巴瘤。

85.根据权利要求84所述使用的药物组合物，其中所述nhl为gcbdlbcl、abc dlbcl、fl、mcl、aml、cll、mzl、sll、ll、wm、cnsl或bl。

86.根据权利要求85所述使用的药物组合物，其中所述nhl为fl。

87.根据权利要求86所述使用的药物组合物，其中所述fl是复发性和/或难治性(r/r)的。

88.根据权利要求87所述使用的药物组合物，其中患有r/r fl的所述受试者在至少两种先前全身性疗法之后已复发或是用其难治的。

89.根据权利要求88所述使用的药物组合物，其中所述受试者已接受包含抗cd20单克隆抗体的先前全身性疗法。

90.根据权利要求88或89所述使用的药物组合物，其中所述受试者已接受包含烷化剂的先前全身性疗法。

91.根据权利要求82至90中任一项所述使用的药物组合物，其中莫苏尼妥珠单抗被配制用于以约0.1mg至约100mg的剂量向所述受试者施用。

92.根据权利要求91所述使用的药物组合物，其中莫苏尼妥珠单抗被配制用于以约1mg至约60mg的剂量向所述受试者施用。

93.根据权利要求92所述使用的药物组合物，其中莫苏尼妥珠单抗被配制用于以约1mg、2mg、6mg、9mg、13.5mg、20mg、30mg或60mg的剂量向所述受试者施用。

94.根据权利要求93所述使用的药物组合物，其中莫苏尼妥珠单抗被配制用于以约1mg、2mg、30mg或60mg的剂量向所述受试者施用。

95.根据权利要求82至94中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于在以包含0.45％或0.9％(w/v)nacl的生理盐水溶液稀释后向所述受试者施用。

96.根据权利要求95所述使用的药物组合物，其中在以所述生理盐水溶液稀释后，莫苏尼妥珠单抗的浓度为约0.01mg/ml至约0.3mg/ml。

97.根据权利要求96所述使用的药物组合物，其中在以所述生理盐水溶液稀释后，莫苏尼妥珠单抗的所述浓度为约0.01mg/ml、约0.02mg/ml、约0.04mg/ml、约0.12mg/ml、约0.24mg/ml或约0.3mg/ml。

98.一种治疗有此需要的受试者的癌症或延迟其进展的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至80中任一项所述的药物组合物。

99.一种增强患有癌症的受试者的免疫功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至80中任一项所述的药物组合物。

100.一种治疗有此需要的受试者的癌症或延迟其进展、或增强患有癌症的受试者的免疫功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至80中任一项所述的药物组合物，其中所述癌症为选自由以下项组成的组的nhl：cll、b细胞淋巴瘤、脾弥漫性红髓小b细胞淋巴瘤、具有介于弥漫性大b细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间中间的特征的b细胞淋巴瘤、具有介于弥漫性大b细胞淋巴瘤与典型霍奇金淋巴瘤之间中间的特征的b细胞淋巴瘤、gcb dlbcl、abc dlbcl、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、富含t细胞/组织细胞的大b细胞淋巴瘤、中枢神经系统的原发性dlbcl、原发性皮肤dlbcl(腿型)、老年人ebv阳性dlbcl、与慢性炎症相关的dlbcl、原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、alk阳性大b细胞淋巴瘤、hhv8相关多中心卡斯尔曼病引起的大b细胞淋巴瘤、b细胞白血病、fl、mcl、aml、mzl、sll、ll、wm、cnsl、bl、b细胞幼淋巴细胞性白血病、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、脾淋巴瘤/白血病、变异型毛细胞白血病、α重链病、γ重链病、μ重链病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤、骨外浆细胞瘤、malt淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤、小儿淋巴结边缘区淋巴瘤、小儿滤泡性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、浆母细胞淋巴瘤和原发性渗出性淋巴瘤。

101.根据权利要求100所述的方法，其中所述nhl为gcb dlbcl、abc dlbcl、fl、mcl、aml、cll、mzl、sll、ll、wm、cnsl或bl。

102.根据权利要求101所述的方法，其中所述nhl为fl。

103.根据权利要求102所述的方法，其中所述fl是复发性和/或难治性(r/r)的。

104.根据权利要求103所述的方法，其中患有r/r fl的所述受试者在至少两种先前全身性疗法之后已复发或是用其难治的。

105.根据权利要求104所述的方法，其中所述受试者已接受包含抗cd20单克隆抗体的先前全身性疗法。

106.根据权利要求104或105所述的方法，其中所述受试者已接受包含烷化剂的先前全身性疗法。

107.根据权利要求98至106中任一项所述的方法，其中以约0.1mg至约100mg的剂量向所述受试者施用莫苏尼妥珠单抗。

108.根据权利要求107所述的方法，其中以约1mg至约60mg的剂量向所述受试者施用莫苏尼妥珠单抗。

109.根据权利要求108所述的方法，其中以约1mg、2mg、6mg、9mg、13.5mg、20mg、30mg或60mg的剂量向所述受试者施用莫苏尼妥珠单抗。

110.根据权利要求109所述的方法，其中莫苏尼妥珠单抗被配制用于以约1mg、2mg、30mg或60mg的剂量向所述受试者施用。

111.根据权利要求98至110中任一项所述的方法，其中在以包含0.45％或0.9％(w/v)nacl的生理盐水溶液稀释后向所述受试者施用所述药物组合物。

112.根据权利要求111所述的方法，其中在以所述生理盐水溶液稀释后，莫苏尼妥珠单抗的浓度为约0.01mg/ml至约0.3mg/ml。

113.根据权利要求112所述的方法，其中在以所述生理盐水溶液稀释后，莫苏尼妥珠单抗的所述浓度为约0.01mg/ml、约0.02mg/ml、约0.04mg/ml、约0.12mg/ml、约0.24mg/ml或约0.3mg/ml。

114.根据权利要求98至113中任一项所述的方法，其中以包含至少三个21天给药周期的给药方案向所述受试者施用莫苏尼妥珠单抗，其中

115.根据权利要求114所述的方法，其中所述给药方案包括一个至十四个额外给药周期，所述额外给药周期各自包括莫苏尼妥珠单抗的约30mg的额外单一剂量。

116.根据权利要求115所述的方法，其中所述给药方案包括一个至五个额外给药周期。

117.根据权利要求116所述的方法，其中所述给药方案包括五个额外给药周期。

118.根据权利要求115至117中任一项所述的方法，其中在每个相应额外给药周期的第1天向所述受试者施用莫苏尼妥珠单抗的每个额外单一剂量。

119.根据权利要求98至118中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是静脉内施用的。

120.根据权利要求98至119中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。