一种抗FGFR2抗体及其应用的制作方法

本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及一种新颖的抗fgfr2抗体及其在医药领域的应用。

背景技术：

1、成纤维细胞生长因子(fgf)在胚胎发育、组织体内稳态和经由fgf受体信号的代谢中起重要作用。在人类中，已经发现了22中fgf家族成员，大小范围从17至34kda，并享有内部核心区域的相似性，基于其活性和序列的相似性，该家族可分为7个亚家族。例如，fgf1亚组包括原型的fgf、fgf1和fgf2；fgf4亚组包括fgf4、fgf5和fgf6；而fgf7亚组包括fgf3、fgf7、fgf10和fgf22。

2、fgf家族成员仅结合四种已知的络氨酸激酶受体，即成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，fgfr)。fgfr是一类跨膜酪氨酸激酶受体，与表皮生长因子(egfr)类似，fgfr信号通路的异常也已成为多种肿瘤重要的成因。fgfr的高表达、突变等通常会导致其下游信号通路异常激活，与多种疾病的发生发展密切相关。

3、fgfr家族包括4种受体亚型，分别为fgfr1、fgfr2、fgfr3和fgfr4，以及多达18个成纤维细胞生长因子配体(fgfs)，它们是负责细胞增殖和分化的酪氨酸激酶信号通路(fgfs/fgfrs信号通路)的一部分。其中，fgfr2通过可变剪接编码着具有不同表达域和配体特异性的fgfr2b(fgfr2 iii b)和fgfr2c(fgfr2 iii c)。其中fgfr2c主要表达于间质细胞并能够高亲和力结合fgf1和fgf2，而fgfr2b主要表达于上皮细胞并能够结合fgf1，fgf7，fgf10和fgf22。fgfr2b在多种实体瘤高表达，且主要通过fgfr2基因扩增与该信号通路超激活导致肿瘤细胞增殖、生存和emt等，是多种肿瘤较差预后的标志，因此fgfr2b是极有潜力的实体瘤靶点。

技术实现思路

1、本发明提供一种新颖的抗fgfr2b单克隆抗体，以期能够在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。

2、本发明提供一种新颖的抗fgfr2b单克隆抗体，所述抗fgfr2b抗体为嵌合抗体，能够同时阻断fgf7、fgf1和fgf10与fgfr2b的结合，下调fgfr2b蛋白酪氨酸磷酸化水平，从而抑制肿瘤的生长和增殖。

3、具体地，

4、本发明第一方面，本发明提供一种结合fgfr2的抗体或其抗原结合片段，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含：vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3，

5、其中，所述vh-cdr1具有seq id no:58或seq id no:59所示的氨基酸序列，

6、x1ynx2h(seq id no:58)，

7、x1yyx2h(seq id no:59)，

8、其中，x1选自t、n、d、s、f、i、y或p，x2选自i、m、l或v，

9、所述vh-cdr2具有seq id no:60或seq id no:61所示的氨基酸序列，

10、aiypdngdtx4ynx5x6fx7x8(seq id no:60)，

11、liypx3ngdtsynqkfx7x8(seq id no:61)，

12、其中，x3选自d或e，x4选自s或f，x5选自q或r，x6选自k或r，x7选自k、r或t，x8选自v、d、g或a，

13、所述vh-cdr3具有seq id no:62或seq id no:26所示的氨基酸序列，

14、gx9x10x11y(seq id no:62)，

15、afty(seq id no:26)，

16、其中，x9选自d或g，x10选自f或l，x11选自a或d，和

17、所述轻链可变区包含：vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3，

18、其中，所述vl-cdr1具有seq id no:35、seq id no:37或seq id no:126所示的氨基酸序列，x12asx13x14x15x16x17x18x19x20(seq id no:126)，

19、其中，x12选自g、r或k，x13选自e、q或g，x14选自n或d，x15选自i、l或v，x16选自y、s、g、n或h，x17选自g、s、t或n，x18选自a、n、y或d，x19选自l或v，x20选自n、a或s，

20、qatqdivknln(seq id no:37)，

21、kasqsvdydgdsymn(seq id no:35)，

22、所述vl-cdr2具有seq id no:45、seq id no:127或seq id no:128所示的氨基酸序列，

23、sasyrx21(seq id no:127)，

24、其中，x21选自s或t，

25、gisnrfs(seq id no:45)，

26、x22ax23x24lax25(seq id no:128)，

27、其中，x22选自g、a、n或y，x23选自t或k，x24选自t、n或e，x25选自d或e，

28、所述vl-cdr3具有seq id no:129或seq id no:130所示的氨基酸序列，

29、qx26x27x28x29tpx30t(seq id no:129)，

30、其中，x26选自n、h或q，x27选自v、f或h，x28选自l、w或y，x29选自s、n或g，x30选自y或f，

31、lqx31x32x33x34px35t(seq id no:130)，

32、其中，x31选自g或f，x32选自t或y，x33选自h或e，x34选自q或f，x35选自y或l。

33、根据本发明实施例，本发明所述vh-cdr1具有seq id no:58所示的氨基酸序列，

34、x1ynx2h(seq id no:58)，

35、其中，x1选自f、y或p，x2选自i、m或v，

36、所述vh-cdr2具有seq id no:61所示的氨基酸序列，

37、liypx3ngdtsynqkfx7x8(seq id no:61)，

38、其中，x3选自d，x7选自k，x8选自g或a，

39、所述vh-cdr3具有seq id no:62所示的氨基酸序列，

40、gx9x10x11y(seq id no:62)，

41、其中，x9选自g，x10选自f或l，x11选自d。

42、根据本发明实施例，本发明所述vl-cdr1具有seq id no:37或seq id no:126所示的氨基酸序列，

43、qatqdivknln(seq id no:37)，

44、x12asx13x14x15x16x17x18x19x20(seq id no:126)，

45、其中，x12选自g、r或k，x13选自e、或q，x14选自n或d，x15选自i或v，x16选自y、s或n，x17选自g、s或t，x18选自a、n或d，x19选自l或v，x20选自n或a，

46、所述vl-cdr2具有seq id no:127或seq id no:128所示的氨基酸序列，

47、sasyrx21(seq id no:127)，

48、其中，x21选自s或t，

49、x22ax23x24lax25(seq id no:128)，

50、其中，x22选自g、a、n或y，x23选自t或k，x24选自t、n或e，x25选自d或e，

51、所述vl-cdr3具有seq id no:129或seq id no:130所示的氨基酸序列，

52、qx26x27x28x29tpx30t(seq id no:129)，

53、其中，x26选自n、h或q，x27选自v、f或h，x28选自l、w或y，x29选自s或n，x30选自y或f，

54、lqx31x32x33x34px35t(seq id no:130)，

55、其中，x31选自f，x32选自y，x33选自e，x34选自f，x35选自l。

56、根据本发明实施例，本发明所述抗体包含：

57、(a)所述vh-cdr1具有seq id no:2或seq id no:3所示的氨基酸序列，

58、nyyih(seq id no:2)，

59、dyyih(seq id no:3)，

60、所述vh-cdr2具有seq id no:15或seq id no:16或seq id no:149所示的氨基酸序列，

61、aiypdngdtsynqrfrv(seq id no:15)，

62、aiypdngdtsynqkfkv(seq id no:16)，

63、aiypdngdtsynqrfkv(seq id no:149)，

64、所述vh-cdr3具有seq id no:26所示的氨基酸序列，

65、afty(seq id no:26)，或者

66、(b)其中，所述vh-cdr1具有seq id no:4-13任意一项所示的氨基酸序列，

67、tynmh(seq id no:4)，

68、synlh(seq id no:5)，

69、fynvh(seq id no:6)，

70、iynih(seq id no:7)，

71、fynih(seq id no:8)，

72、yynmh(seq id no:9)，

73、pynih(seq id no:10)，

74、tynih(seq id no:11)，

75、fynmh(seq id no:12)，

76、yynvh(seq id no:13)，

77、所述vh-cdr2具有seq id no:17-22任意一项所示的氨基酸序列，

78、aiypdngdtfynrkfkd(seq id no:17)，

79、liypengdtsynqkfkg(seq id no:18)，

80、liypdngdtsynqkfka(seq id no:19)，

81、liypdngdtsynqkfkg(seq id no:20)，

82、liypengdtsynqkfkd(seq id no:21)，

83、liypdngdtsynqkftg(seq id no:22)，

84、所述vh-cdr3具有seq id no:23-25任意一项所示的氨基酸序列，

85、gdfay(seq id no:23)，

86、ggfdy(seq id no:24)，

87、ggldy(seq id no:25)。

88、根据本发明实施例，本发明

89、所述vl-cdr1具有seq id no:28-38任意一项所示的氨基酸序列，

90、所述vl-cdr2具有seq id no:39-46任意一项所示的氨基酸序列，

91、所述vl-cdr3具有seq id no:48-57任意一项所示的氨基酸序列。

92、根据本发明实施例，本发明

93、所述vh-cdr1具有seq id no:2-13任意一项所示的氨基酸序列或与seq id no:2-13任意一项具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列，

94、所述vh-cdr2具有seq id no:15-22任意一项所示的氨基酸序列或与seq id no:15-22任意一项具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列，

95、所述vh-cdr3具有seq id no:23-26任意一项所示的氨基酸序列或与seq id no:23-26任意一项具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列，

96、和

97、所述vl-cdr1具有seq id no:28-38任意一项所示的氨基酸序列或与seq id no:28-38任意一项具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列，

98、所述vl-cdr2具有seq id no:39-46任意一项所示的氨基酸序列或与seq id no:39-46任意一项具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列，

99、所述vl-cdr3具有seq id no:48-57任意一项所示的氨基酸序列或与seq id no:48-57任意一项具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列。

100、根据本发明实施例，本发明所述抗体包含

101、具有seq id no:2、15和26所示或者分别与seq id no:2、15和26具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3；或者

102、具有seq id no:3、16和26所示或者分别与seq id no:3、16和26具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3；或者

103、具有seq id no:2、149和26所示或者分别与seq id no:2、149和26具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3；或者

104、具有seq id no:7、19和24所示或者分别与seq id no:7、19和24具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3；或者

105、具有seq id no:4、17和23所示或者分别与seq id no:4、17和23具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3；或者

106、具有seq id no:5、18和24所示或者分别与seq id no:5、18和24具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3；或者

107、具有seq id no:6、19和24所示或者分别与seq id no:6、19和24具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3；或者

108、具有seq id no:8、19和24所示或者分别与seq id no:8、19和24具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3；或者

109、具有seq id no:9、20和24所示或者分别与seq id no:9、20和24具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3；或者

110、具有seq id no:10、19和24所示或者分别与seq id no:10、19和24具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3；或者

111、具有seq id no:5、18和24所示或者分别与seq id no:5、18和24具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3；或者

112、具有seq id no:5、21和24所示或者分别与seq id no:5、21和24具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3；或者

113、具有seq id no:11、19和24所示或者分别与seq id no:11、19和24具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3；或者

114、具有seq id no:9、20和25所示或者分别与seq id no:9、20和25具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3；或者

115、具有seq id no:12、20和25所示或者分别与seq id no:12、20和25具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3；或者

116、具有seq id no:13、22和25所示或者分别与seq id no:13、22和25具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3。

117、根据本发明实施例，本发明所述抗体包含

118、具有seq id no:28、40和48所示或者分别与seq id no:28、40和48具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

119、具有seq id no:27、39和47所示或者分别与seq id no:27、39和47具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

120、具有seq id no:32、42和50所示或者分别与seq id no:32、42和50具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

121、具有seq id no:30、41和49所示或者分别与seq id no:30、41和49具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

122、具有seq id no:31、42和50所示或者分别与seq id no:31、42和50具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

123、具有seq id no:32、42和51所示或者分别与seq id no:32、42和51具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

124、具有seq id no:33、43和52所示或者分别与seq id no:33、43和52具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

125、具有seq id no:32、42和53所示或者分别与seq id no:32、42和53具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

126、具有seq id no:34、39和51所示或者分别与seq id no:34、39和51具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

127、具有seq id no:30、41和54所示或者分别与seq id no:30、41和54具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

128、具有seq id no:32、39和50所示或者分别与seq id no:32、39和50具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

129、具有seq id no:30、44和55所示或者分别与seq id no:30、44和55具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

130、具有seq id no:35、45和56所示或者分别与seq id no:35、45和56具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

131、具有seq id no:36、39和51所示或者分别与seq id no:36、39和51具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

132、具有seq id no:37、46和57所示或者分别与seq id no:37、46和57具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

133、具有seq id no:38、41和49所示或者分别与seq id no:38、41和49具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3。

134、根据本发明实施例，本发明所述抗体包含

135、(a)具有seq id no:2、15和26所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:28、40和48所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

136、(b)具有seq id no:3、16和26所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:28、40和48所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

137、(c)具有seq id no:7、19和24所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:32、42和50所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

138、(d)具有seq id no:4、17和23所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:28、40和48所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

139、(e)具有seq id no:5、18和24所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:30、41和49所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

140、(f)具有seq id no:6、19和24所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:31、42和50所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

141、(g)具有seq id no:7、19和24所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:32、42和51所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

142、(h)具有seq id no:8、19和24所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:28、40和48所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

143、(i)具有seq id no:8、19和24所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:33、43和52所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

144、(j)具有seq id no:9、20和24所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:28、40和48所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

145、(k)具有seq id no:10、19和24所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:32、42和53所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

146、(l)具有seq id no:5、18和24所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:28、40和48所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

147、(m)具有seq id no:5、18和24所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:28、40和48所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

148、(n)具有seq id no:5、21和24所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:32、42和50所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

149、(o)具有seq id no:11、19和24所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:34、39和51所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

150、(p)具有seq id no:9、20和25所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:28、40和48所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

151、(q)具有seq id no:9、20和25所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:30、41和54所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

152、(r)具有seq id no:12、20和25所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:32、39和50所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

153、(s)具有seq id no:13、22和25所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:28、40和48所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

154、(t)具有seq id no:9、20和25所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:28、40和48所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

155、(u)具有seq id no:12、20和25所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:30、44和55所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

156、(v)具有seq id no:9、20和25所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:28、40和48所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

157、(w)具有seq id no:12、20和25所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:35、45和56所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

158、(x)具有seq id no:9、20和25所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:36、39和51所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

159、(y)具有seq id no:9、20和25所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:37、46和57所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；或者

160、(z)具有seq id no:9、20和25所示的重链可变区vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3和具有seq id no:38、41和49所示的轻链可变区vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3。

161、根据本发明实施例，本发明所述seq id no:1-57的氨基酸序列如下所示。

162、tynvh(seq id no:1)。

163、nyyih(seq id no:2)。

164、dyyih(seq id no:3)。

165、tynmh(seq id no:4)。

166、synlh(seq id no:5)。

167、fynvh(seq id no:6)。

168、iynih(seq id no:7)。

169、fynih(seq id no:8)。

170、yynmh(seq id no:9)。

171、pynih(seq id no:10)。

172、tynih(seq id no:11)。

173、fynmh(seq id no:12)。

174、yynvh(seq id no:13)。

175、siypdngdtsynqnfkg(seq id no:14)。

176、aiypdngdtsynqrfrv(seq id no:15)。

177、aiypdngdtsynqkfkv(seq id no:16)。

178、aiypdngdtfynrkfkd(seq id no:17)。

179、liypengdtsynqkfkg(seq id no:18)。

180、liypdngdtsynqkfka(seq id no:19)。

181、liypdngdtsynqkfkg(seq id no:20)。

182、liypengdtsynqkfkd(seq id no:21)。

183、liypdngdtsynqkftg(seq id no:22)。

184、gdfay(seq id no:23)。

185、ggfdy(seq id no:24)。

186、ggldy(seq id no:25)。

187、afty(seq id no:26)。

188、kasqgvsndva(seq id no:27)。

189、gaseniygaln(seq id no:28)。

190、gasenlygaln(seq id no:29)。

191、raseniysnla(seq id no:30)。

192、kasqdvstava(seq id no:31)。

193、kasqnvgtnva(seq id no:32)。

194、raseniysyla(seq id no:33)。

195、kasqdvntdvs(seq id no:34)。

196、kasqsvdydgdsymn(seq id no:35)。

197、kasqdvntdva(seq id no:36)。

198、qatqdivknln(seq id no:37)。

199、rasgnihnyla(seq id no:38)。

200、sasyryt(seq id no:39)。

201、gatnlad(seq id no:40)。

202、naktlad(seq id no:41)。

203、sasyrys(seq id no:42)。

204、naktlae(seq id no:43)。

205、aatnlad(seq id no:44)。

206、gisnrfs(seq id no:45)。

207、yatelae(seq id no:46)。

208、qqhsttpyt(seq id no:47)。

209、qnvlstpyt(seq id no:48)。

210、qhfwstpyt(seq id no:49)。

211、qqhystpyt(seq id no:50)。

212、qqhyntpyt(seq id no:51)。

213、qhhygtpyt(seq id no:52)。

214、qqhystpft(seq id no:53)。

215、qhfwstpft(seq id no:54)。

216、qhfwgtpyt(seq id no:55)。

217、lqgthqpyt(seq id no:56)。

218、lqfyefplt(seq id no:57)。

219、根据本发明实施例，本发明cdr序列参照kabat命名系统进行限定。

220、根据本发明实施例，本发明所述抗体包含重链框架区序列和轻链框架区序列的至少之一，所述重链框架区序列和轻链框架区序列的至少之一的至少一部分来自于鼠源抗体、灵长目源抗体或其突变体的至少之一。

221、根据本发明实施例，本发明所述抗体包含与seq id no:64-89任意一项具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区。

222、根据本发明实施例，本发明所述抗体包含seq id no:64-89任意一项所示重链可变区。

223、根据本发明实施例，本发明所述的抗体包含与seq id no:91-116任意一项具有至少85％、至少90％或至少95％同一性氨基酸序列所示的轻链可变区。

224、根据本发明实施例，本发明所述的抗体包含seq id no:91-116任意一项所示的轻链可变区。

225、根据本发明实施例，具体地，本发明所述抗体包含

226、(a)与seq id no:64具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:106具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

227、(b)与seq id no:65具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:92具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

228、(c)与seq id no:66具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:93具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

229、(d)与seq id no:67具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:94所示或与seq id no:94具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

230、(e)与seq id no:68具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:95具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

231、(f)与seq id no:69具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:96具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

232、(g)与seq id no:70具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:97具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

233、(h)与seq id no:71具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:98具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

234、(i)与seq id no:72具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:99具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

235、(j)与seq id no:73具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:100具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

236、(k)与seq id no:74具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:101具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或

237、(l)与seq id no:75具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:102具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

238、(m)与seq id no:76具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:103具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

239、(n)与seq id no:77具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:104具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

240、(o)与seq id no:78具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:105具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

241、(p)与seq id no:79具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:106具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

242、(q)与seq id no:80具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:107具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

243、(r)与seq id no:81具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:108具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

244、(s)与seq id no:82具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:109具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

245、(t)与seq id no:83具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:110具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

246、(u)与seq id no:84具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:111具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

247、(v)与seq id no:85具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:112具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

248、(w)与seq id no:86具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:113具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

249、(x)与seq id no:87具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:114具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

250、(y)与seq id no:88具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:115具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

251、(z)与seq id no:89具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:116具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区。

252、根据本发明实施例，具体地，本发明所述抗体包含

253、(a)seq id no:64所示的重链可变区和seq id no:106所示的轻链可变区；或者

254、(b)seq id no:65所示的重链可变区和seq id no:92所示的轻链可变区；或者

255、(c)seq id no:66所示的重链可变区和seq id no:93所示的轻链可变区；或者

256、(d)seq id no:67所示的重链可变区和seq id no:94所示的轻链可变区；或者

257、(e)seq id no:68所示的重链可变区和seq id no:95所示的轻链可变区；或者

258、(f)seq id no:69所示的重链可变区和seq id no:96所示的轻链可变区；或者

259、(g)seq id no:70所示的重链可变区和seq id no:97所示的轻链可变区；或者

260、(h)seq id no:71所示的重链可变区和seq id no:98所示的轻链可变区；或者

261、(i)seq id no:72所示的重链可变区和seq id no:99所示的轻链可变区；或者

262、(j)seq id no:73所示的重链可变区和seq id no:100所示的轻链可变区；或者

263、(k)seq id no:74所示的重链可变区和seq id no:101所示的轻链可变区；或者

264、(l)seq id no:75所示的重链可变区和seq id no:102所示的轻链可变区；或者

265、(m)seq id no:76所示的重链可变区和seq id no:103所示的轻链可变区；或者

266、(n)seq id no:77所示的重链可变区和seq id no:104所示的轻链可变区；或者

267、(o)seq id no:78所示的重链可变区和seq id no:105所示的轻链可变区；或者

268、(p)seq id no:79所示的重链可变区和seq id no:106所示的轻链可变区；或者

269、(q)seq id no:80所示的重链可变区和seq id no:107所示的轻链可变区；或者

270、(r)seq id no:81所示的重链可变区和seq id no:108所示的轻链可变区；或者

271、(s)seq id no:82所示的重链可变区和seq id no:109所示的轻链可变区；或者

272、(t)seq id no:83所示的重链可变区和seq id no:110所示的轻链可变区；或者

273、(u)seq id no:84所示的重链可变区和seq id no:111所示的轻链可变区；或者

274、(v)seq id no:85所示的重链可变区和seq id no:112所示的轻链可变区；或者

275、(w)seq id no:86所示的重链可变区和seq id no:113所示的轻链可变区；或者

276、(x)seq id no:87所示的重链可变区和seq id no:114所示的轻链可变区；或者

277、(y)seq id no:88所示的重链可变区和seq id no:115所示的轻链可变区；或者

278、(z)seq id no:89所示的重链可变区和seq id no:116所示的轻链可变区。

279、根据本发明实施例，包含seq id no:1、14和23所示的vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3的重链可变区具有seq id no:63所示的氨基酸序列；与其相对应的轻链可变区具有seq idno:90所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含具有seq id no:27、39和47所示的vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3。

280、根据本发明实施例，本发明所述seq id no:63-116具有如下所示的氨基酸序列。

281、qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgyifttynvhwvrqapgqglewigsiypdngdtsynqnf kgratitadkststaymelsslrsedtavyycargdfaywgqgtlvtvss(seq id no:63)。

282、diqmtqspsslsasvgdrvtitckasqgvsndvawyqqkpgkapklliysasyrytgvpsrfsgsg sgtdftftisslqpediatyycqqhsttpytfgqgtkleik(seq id no:90)。

283、eiqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgyifrnyyihwvkrtpgqglewigaiypdngdtsynqrfk vkatltadtssstaymqlssltsedsavyycaraftywgqgttltvss(seq id no:64)。

284、dilmtqspaslsasvgetvtikcgaseniygalnwyqrkqgkspqlliygatnladgmssrfsgsg sgrqyslkisslhpddvatyycqnvlstpytfgggtkleik(seq id no:91)。

285、qvqlqqpgaevvkpgasvkmsckasgytftdyyihwvkqtpgqglewigaiypdngdtsynqk fkvkatltadkssstaymqlssltsedsavyycaraftywgqgtlvtvsa(seq id no:65)。

286、dilitqspaslsasvgetvtitcgaseniygalnwyqrkqgkspqlliygatnladgmssrfsgsgsgrqyslkisslhpddvatyycqnvlstpytfgggtkleik(seq id no:92)。

287、qvqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytftiynihwvrqtpgqglewigliypdngdtsynqkf kakatltadkssstaymqlssltsedsavyycarggfdywgqgtsltvss(seq id no:66)。

288、divmtqsqkfmstsvgdrvsvtckasqnvgtnvawyqqkpgqspkaliysasyrysgvpdrftg sgsgtdftltisnvqaedladyfcqqhystpytfgggtklemk(seq id no:93)。

289、evqlqqsgpelvkpgasvkmsckasgytfatynmhwvkqttgqglewigaiypdngdtfynrk fkdkatltadkssttaymqlssltsedsavyycargdfaywgqgtlvtvsa(seq id no:67)。

290、dvlmtqspaslsasvgetvtitcgaseniygalnwyqrkqgkspqlliygatnladgmssrfsgs gsgrqyslkisslhpddvatyycqnvlstpytfgggtklemk(seq id no:94)。

291、evqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfasynlhwvkqtpgqglewigliypengdtsynqkf kgkatltadkssstayiqlssltsedsavyfcarggfdywgqgtsltvss(seq id no:68)。

292、diqmiqspaslsvsvgetvtitcraseniysnlawyqqkqgkspqllvynaktladgvpsrfsgsg sgtqyslkinslqpedfgsyycqhfwstpytfgggtkleik(seq id no:95)。

293、evqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfsfynvhwvrqtpgqglewigliypdngdtsynqkf kakatltadksssaaymqlssltsedsavyycarggfdywgqgtsltvss(seq id no:69)。

294、divmtqshkfmstsvgdrvnitckasqdvstavawyqqkpgqspklliysasyrysgvpdrftgs gsgtdftftissvqaedlavyycqqhystpytfgggtklemk(seq id no:96)。

295、qvqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytftiynihwvrqtpgqglewigliypdngdtsynqkf kakatltadkssstaymqlssltsedsavyycarggfdywgqgttltvss(seq id no:70)。

296、nivmtqsqkfmstsvgdrvsvtckasqnvgtnvawyqqkpgqspkaliysasyrysgvpdrftg sgsgtdftltisgvqaedladyycqqhyntpytfgggtkleik(seq id no:97)。

297、evqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfsfynihwvrqtpgqglewigliypdngdtsynqkf kakatltadkssstaymqlssltsedsavyycarggfdywgqgttltvss(seq id no:71)。

298、dvlmtqspaslsasvgetvtitcgaseniygalnwyqrkqgkspqlliygatnladgmssrfsgs gsgrqyslkisslhpddvatyycqnvlstpytfgggtkleik(seq id no:98)。

299、qvqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfsfynihwvrqtpgqglewigliypdngdtsynqkf kakatltadkssstaymqlssltsedsavyycarggfdywgqgttltvss(seq id no:72)。

300、diqmtqspaslsasvgetvtitcraseniysylawyqqkqgkspqllvynaktlaegvpsrfsgsg sgtqfslkinslqpedfgsyycqhhygtpytfgggtklemk(seq id no:99)。

301、evqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfryynmhwvkrtpgqglewigliypdngdtsynqk fkgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggfdywgqgttltvss(seq id no:73)。

302、diqmtqspaslsasvgetvtitcgaseniygalnwyqrkqgkspqlliygatnladgmssrfsgsg sgrqyslkisslhpddvatyycqnvlstpytfgggtklelk(seq id no:100)。

303、qvqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfapynihwvrqtpgqglewigliypdngdtsynqkfkakatltadkssstaymqlssltsedsavyycarggfdywgqgtsltvss(seq id no:74)。

304、divmtqsqkfmstsvgdrvsvtckasqnvgtnvawyqqkpgqspkaliysasyrysgvpdrftgsgsgtdftltisnvqsedlaeyfcqqhystpftfgsgtkleik(seq id no:101)。

305、qiqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfasynlhwvkqtpgqglewigliypengdtsynqkfkgkatltadtssttayiqlssltsedsavyfcarggfdywgqgtsltvss(seq id no:75)。

306、dikmtqspaslsasvgetvtitcgaseniygalnwyqrkqgkspqlliygatnladgmssrfsgsgsgrqyslkisslhpddvatyycqnvlstpytfgggtkleik(seq id no:102)。

307、qvqlqqpgaelvkpgasvkmsckasgytfasynlhwvkqtpgqglewigliypengdtsynqkfkgkatltadkssstayiqlssltsedsavyfcarggfdywgqgttltvsq(seq id no:76)。

308、diqmtqspaslsasvgetvtitcgaseniygalnwyqrkqgkspqlliygatnladgmssrfsgsgsgrqyslkisslhpddvatyycqnvlstpytfgggtkleik(seq id no:103)。

309、qlqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfasynlhwvkqtpgqglewigliypengdtsynqkfkdkatltadkssttayiqlsslasedsavyfcarggfdywgqgttltvss(seq id no:77)。

310、divmtqsqkfmstsvgdrvsvtckasqnvgtnvawyqqkpgqspkaliysasyrysgvpdrftgsgsgtdytltissvqaedlalyycqqhystpytfgggtklelk(seq id no:104)。

311、qvqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfttynihwvrqtpgqglewigliypdngdtsynqkfkakatltadkssstaymhlssltsedsavyycarggfdywgqgttltvss(seq id no:78)。

312、divmtqshkfmstsvgdrvsitckasqdvntdvswyqqkpgqspklliysasyrytgvptrftgsgsgtdftftisgvqaedladyycqqhyntpytfgggtrleik(seq id no:105)。

313、eiqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgyifryynmhwvkrtpgqglewigliypdngdtsynqkfkgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggldywgqgttltvss(seq id no:79)。

314、diqmiqspaslsasvgetvtitcgaseniygalnwyqrkqgkspqlliygatnladgmssrfsgsgsgrqyslkisslhpddvatyycqnvlstpytfgggtkleik(seq id no:106)。

315、qvqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfryynmhwvkrtpgqglewigliypdngdtsynqkfkgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggldywgqgtsltvss(seq id no:80)。

316、diqmtqspaslsvsvgetvtitcraseniysnlawyqqkqgkspqllvynaktladgvpsrfsgsgsgtqyslkinslqpedfgsyycqhfwstpftfgsgtklelk(seq id no:107)。

317、eiqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfsfynmhwvkrtpgqglewigliypdngdtsynqkfkgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggldywgqgtsltvss(seq id no:81)。

318、nivmtqsqkfmstsvgdrvsvtckasqnvgtnvawyqqkpgqspkaliysasyrytgvpdrftgsgsgtdftftissvqaedlavyycqqhystpytfgggtkleik(seq id no:108)。

319、qvqlqqpgavlvkpgasvrmsckasgytfpyynvhwvkrtpgqglewigliypdngdtsynqkftgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggldywgqgttltvsa(seq id no:82)。

320、dvqitqspaslsasvgetvtitcgaseniygalnwyqrkqgkspqlliygatnladgmssrfsgsgsgrqyslkisslhpddvatyycqnvlstpytfgggtkleik(seq id no:109)。

321、eiqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfryynmhwvkrtpgqglewigliypdngdtsynqkfkgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggldywgqgttltvss(seq id no:83)。

322、divltqspaslsasvgetvtitcgaseniygalnwyqrkqgkspqlliygatnladgmssrfsgsgsgrqyslkisslhpddvatyycqnvlstpytfgggtkleik(seq id no:110)。

323、eiqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfsfynmhwvkrtpgqglewigliypdngdtsynqkfkgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggldywgqgttltvss(seq id no:84)。

324、divltqspaslsvsvgetvtitcraseniysnlawyqqkqgkspqllvyaatnladgvpsrfsgsgsgtqyslkinslqsedfgsyycqhfwgtpytfgggtklelk(seq id no:111)。

325、evqlqqsgadlvkpgasvkmsckasgytfsyynmhwvrrtpgqglewigliypdngdtsynqkfkgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggldywgqgttltvss(seq id no:85)。

326、diqmiqspasmsasvgetvtitcgaseniygalnwyqrkqgkspqlliygatnladgmssrfsgsgsgrqyslkisslhpddvatyycqnvlstpytfgggtklemk(seq id no:112)。

327、qvqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfsfynmhwvkrtpgrglewigliypdngdtsynqkfkgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggldywgqgtsltvss(seq id no:86)。

328、eivltqspaslavslgqratisckasqsvdydgdsymnwyqqkpgqppklliygisnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkistikpedlgmyyclqgthqpytfgggtkleik(seq id no:113)。

329、eiqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfryynmhwvkrtpgqglewigliypdngdtsynqkfkgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggldywgqgtsltvss(seq id no:87)。

330、nivmtqshkfmstsvgdrvsitckasqdvntdvawyqqkpgqspklliysasyrytgvptrftgsgsgtdftftisgvqaedladyycqqhyntpytfgggtklelk(seq id no:114)。

331、qiqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfryynmhwvkrtpgqglewigliypdngdtsynqkfkgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggldywgqgtsltvss(seq id no:88)。

332、diqmtqspssmsaslgdrititcqatqdivknlnwyqqkpgkppsfliyyatelaegvpsrfsgsgsgsdysltisnlesedfadyyclqfyefpltfgagtklelk(seq id no:115)。

333、qvqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfryynmhwvkrtpgqglewigliypdngdtsynqk fkgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggldywgqgtsltvss(seq id no:89)。

334、divmtqspaslsasvgetvtitcrasgnihnylawyqqkqgkspqllvynaktladgvpsrfsgs gsgtqyslkinslqpedfgsyycqhfwstpytfgggtklemk(seq id no:116)。

335、根据本发明实施例，本发明所述抗体包含重链恒定区和轻链恒定区的至少之一，所述重链恒定区和轻链恒定区的至少之一的至少一部分来自于鼠源抗体、灵长目源抗体或其突变体的至少之一。

336、根据本发明实施例，本发明所述抗体重链恒定区和轻链恒定区均来自于人源igg抗体或其突变体。

337、根据本发明实施例，本发明所述抗体重链恒定区来自人源igg1或igg4抗体或其突变体。

338、根据本发明实施例，本发明所述抗体轻链恒定区来自人源iggκ或iggλ恒定区。

339、根据本发明实施例，本发明所述抗体重链恒定区的全长序列如seq id no:117所示。

340、astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seq id no:117)。

341、如上所述的抗体重链恒定区的全长序列包括重链恒定区序列(ch1)以及fc片段(铰链区、ch2以及ch3)。

342、根据本发明实施例，本发明所述抗体轻链恒定区的全长序列如seq id no:118所示。

343、rtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdst yslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq id no:118)。

344、根据本发明实施例，本发明所述抗体为天然完整抗体、单链抗体(scfv)、单链fv-fc抗体(scfv-fc)、scfv二聚体以及scfv-fc抗体的二聚体。其中，所述的二聚体包括同源二聚体和异源二聚体。

345、如上所述的单链抗体(scfv)包含seq id no:64-89任意一项所示氨基酸序列的重链可变区和seq id no:91-116任意一项所示氨基酸序列的轻链可变区，其中所述重链可变区的c端通过连接肽linker与所述轻链可变区的n端相连接，或所述可变区的c端通过连接肽linker与所述重链可变区的n端相连接。

346、需要说明的是，本发明所述的单链抗体的“连接肽linker”为用于连接抗体重链可变区和轻链可变区的连接肽，其可为制备单链抗体的常用连接肽linker，也可为经过科研工作者改造后的连接肽linker。连接肽linker的氨基酸序列的示例为：(gns)m，n为3-5的自然数，n优选4，m为1-5的自然数，m优选3。

347、gggs(seq id no:119)。

348、ggggs(seq id no:120)。

349、ggggsggggs(seq id no:121)。

350、ggggsggggsggggs(seq id no:122)。

351、根据本发明实施例，优选地，本发明单链抗体连接肽linker具有seq id no:122所示的氨基酸序列。

352、其中，本发明所述的连接肽linker与seq id no:120-122相比，具有一个或多个氨基酸的置换；例如ggggsggggsgdggs(seq id no:123)。

353、如上所述的单链fv-fc抗体(scfv-fc)包含scfv和fc片段，所述fc片段是指包含至少铰链区、ch2和ch3结构域的抗体重链恒定区片段；所述scfv如上所述，所述scfv与fc片段直接相连接或者通过连接肽linker相连接。根据本发明实施例，本发明中所述scfv与fc片段直接通过铰链区相连接。

354、如上所述的fc片段来源于例如选自人igg1、igg2、igg3、igg4、igm、iga1、iga2、igd和ige的重链恒定区；特别地选自例如人igg1、igg2、igg3和igg4的重链恒定区，更特别地选自人igg1或igg4的重链恒定区；并且，所述fc片段与其所源自的天然序列相比具有一个或多个氨基酸的置换、缺失或添加(例如，至多20个、至多15个、至多10个、至多5个、至多3个或至多1个置换、缺失或添加)。

355、fc片段氨基酸序列的示例为：igg4野生型fc片段，其具有seq id no:124所示的氨基酸序列，

356、eskygppcpscpapeflggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk(seq id no:124)；

357、igg4突变型fc片段，其具有seq id no:125所示的氨基酸序列，

358、eskygppcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslg(seq id no:125)，igg4突变型fc片段与人源igg4野生型的fc片段相比具有s10p，f16a，l17a，r191k突变以及229k缺失突变，所述氨基酸突变位点按照eu编号系统(eunumbering system)。

359、根据本发明实施例，本发明所述的单链fv-fc抗体(scfv-fc)中的fc片段优选igg4突变型fc片段，即，本发明所述的单链fv-fc抗体(scfv-fc)中的fc片段具有seq id no:125所示的氨基酸序列。

360、根据本发明实施例，在本发明中，

361、包含seq id no:64所示的重链可变区和seq id no:106所示的轻链可变区的抗体被称为3c7；

362、包含seq id no:65所示的重链可变区和seq id no:92所示的轻链可变区的抗体被称为3e1；

363、包含seq id no:66所示的重链可变区和seq id no:93所示的轻链可变区的抗体被称为3a8；

364、包含seq id no:67所示的重链可变区和seq id no:94所示的轻链可变区的抗体被称为3g10；

365、包含seq id no:68所示的重链可变区和seq id no:95所示的轻链可变区的抗体被称为2b1；

366、包含seq id no:69所示的重链可变区和seq id no:96所示的轻链可变区的抗体被称为3a12；

367、包含seq id no:70所示的重链可变区和seq id no:97所示的轻链可变区的抗体被称为3e7；

368、包含seq id no:71所示的重链可变区和seq id no:98所示的轻链可变区的抗体被称为3f10；

369、包含seq id no:72所示的重链可变区和seq id no:99所示的轻链可变区的抗体被称为3h6；

370、包含seq id no:73所示的重链可变区和seq id no:100所示的轻链可变区的抗体被称为3b7；

371、包含seq id no:74所示的重链可变区和seq id no:101所示的轻链可变区的抗体被称为3f11；

372、包含seq id no:75所示的重链可变区和seq id no:102所示的轻链可变区的抗体被称为1b8；

373、包含seq id no:76所示的重链可变区和seq id no:103所示的轻链可变区的抗体被称为1a3；

374、包含seq id no:77所示的重链可变区和seq id no:104所示的轻链可变区的抗体被称为2b2；

375、包含seq id no:78所示的重链可变区和seq id no:105所示的轻链可变区的抗体被称为3a3；

376、包含seq id no:79所示的重链可变区和seq id no:106所示的轻链可变区的抗体被称为3c9；

377、包含seq id no:80所示的重链可变区和seq id no:107所示的轻链可变区的抗体被称为3d6；

378、包含seq id no:81所示的重链可变区和seq id no:108所示的轻链可变区的抗体被称为3e2；

379、包含seq id no:82所示的重链可变区和seq id no:109所示的轻链可变区的抗体被称为3e3；

380、包含seq id no:83所示的重链可变区和seq id no:110所示的轻链可变区的抗体被称为3f5；

381、包含seq id no:84所示的重链可变区和seq id no:111所示的轻链可变区的抗体被称为3h9；

382、包含seq id no:85所示的重链可变区和seq id no:112所示的轻链可变区的抗体被称为3b4；

383、包含seq id no:86所示的重链可变区和seq id no:113所示的轻链可变区的抗体被称为3d7；

384、包含seq id no:87所示的重链可变区和seq id no:114所示的轻链可变区的抗体被称为1g6；

385、包含seq id no:88所示的重链可变区和seq id no:115所示的轻链可变区的抗体被称为1d7；

386、包含seq id no:89所示的重链可变区和seq id no:116所示的轻链可变区的抗体被称为1c10。

387、根据本发明实施例，在本发明中，包含seq id no:63所示的重链可变区和seq idno:90所示的轻链可变区的抗体被称为fr21。

388、根据本发明实施例，本发明所述抗体为天然完整抗体。

389、根据本发明实施例，本发明所述抗体包含与seq id no:64-89任意一项具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链。

390、根据本发明实施例，本发明所述抗体包含与seq id no:64-89任意一项具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链。

391、根据本发明实施例，本发明所述抗体包含seq id no:64-89任意一项所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链。

392、根据本发明实施例，本发明所述抗体包含与seq id no:91-116任意一项具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链。

393、根据本发明实施例，本发明所述抗体包含与seq id no:91-116任意一项具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链。

394、根据本发明实施例，本发明所述抗体包含seq id no:91-116任意一项所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链。

395、根据本发明实施例，本发明所述的抗体包含

396、(a)与seq id no:64具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:106具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

397、(b)与seq id no:65具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:92具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

398、(c)与seq id no:66具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:93具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

399、(d)与seq id no:67具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:94具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

400、(e)与seq id no:68具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:95具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

401、(f)与seq id no:69具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:96具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

402、(g)与seq id no:70具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:97具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

403、(h)与seq id no:71具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:98具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

404、(i)与seq id no:72具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:99具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

405、(j)与seq id no:73具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:100具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

406、(k)与seq id no:74具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:101具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

407、(l)与seq id no:75具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:102具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

408、(m)与seq id no:76具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:103具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

409、(n)与seq id no:77具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:104具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

410、(o)与seq id no:78具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:105具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

411、(p)与seq id no:79具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:106具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

412、(q)与seq id no:80具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:107具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

413、(r)与seq id no:81具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:108具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

414、(s)与seq id no:82具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:109具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

415、(t)与seq id no:83具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:110具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

416、(u)与seq id no:84具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:111具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

417、(v)与seq id no:85具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:112具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

418、(w)与seq id no:86具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:113具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

419、(x)与seq id no:87具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:114具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

420、(y)与seq id no:88具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:115具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

421、(z)与seq id no:89具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和与seq id no:116具有至少85％、至少90％或至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链。

422、根据本发明实施例，本发明所述的抗体包含

423、(a)seq id no:64所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:106所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

424、(b)seq id no:65所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:92所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

425、(c)seq id no:66所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:93所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

426、(d)seq id no:67所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:94所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

427、(e)seq id no:68所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:95所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

428、(f)seq id no:69所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:96所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

429、(g)seq id no:70所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:97所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

430、(h)seq id no:71所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:98所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

431、(i)seq id no:72所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:99所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

432、(j)seq id no:73所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:100所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

433、(k)seq id no:74所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:101所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

434、(l)seq id no:75所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:102所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

435、(m)seq id no:76所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:103所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

436、(n)seq id no:77所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:104所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

437、(o)seq id no:78所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:105所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

438、(p)seq id no:79所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:106所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

439、(q)seq id no:80所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:107所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

440、(r)seq id no:81所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:108所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

441、(s)seq id no:82所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:109所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

442、(t)seq id no:83所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:110所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

443、(u)seq id no:84所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:111所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

444、(v)seq id no:85所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:112所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

445、(w)seq id no:86所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:113所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

446、(x)seq id no:87所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:114所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

447、(y)seq id no:88所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:115所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链；或者

448、(z)seq id no:89所示的重链可变区和重链恒定区组成的重链和seq id no:116所示的轻链可变区和轻链恒定区组成的轻链。

449、根据本发明实施例，本发明所述的抗体包含

450、(a)seq id no:64所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:106所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

451、(b)seq id no:65所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:92所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

452、(c)seq id no:66所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:93所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

453、(d)seq id no:67所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq idno:94所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

454、(e)seq id no:68所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:95所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

455、(f)seq id no:69所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:96所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

456、(g)seq id no:70所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:97所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

457、(h)seq id no:71所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:98所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

458、(i)seq id no:72所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:99所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

459、(j)seq id no:73所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:100所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

460、(k)seq id no:74所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:101所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

461、(l)seq id no:75所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:102所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

462、(m)seq id no:76所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:103所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

463、(n)seq id no:77所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:104所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

464、(o)seq id no:78所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:105所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

465、(p)seq id no:79所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:106所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

466、(q)seq id no:80所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:107所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

467、(r)seq id no:81所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:108所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

468、(s)seq id no:82所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:109所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

469、(t)seq id no:83所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:110所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

470、(u)seq id no:84所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:111所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

471、(v)seq id no:85所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:112所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

472、(w)seq id no:86所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:113所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

473、(x)seq id no:87所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:114所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

474、(y)seq id no:88所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:115所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链；或者

475、(z)seq id no:89所示的重链可变区和seq id no:117所示的重链恒定区组成的重链和seq id no:116所示的轻链可变区和seq id no:118所示的轻链恒定区组成的轻链。

476、根据本发明实施例，本发明所述重链和轻链具有如下所示的氨基酸序列。

477、qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgyifttynvhwvrqapgqglewigsiypdngdtsynqnfkgratitadkststaymelsslrsedtavyycargdfaywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqid no:131)。

478、diqmtqspsslsasvgdrvtitckasqgvsndvawyqqkpgkapklliysasyrytgvpsrfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqqhsttpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq idno:132)。

479、上述seq id no:131和seq id no:132为fr21的重链和轻链的氨基酸序列。

480、evqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfsfynvhwvrqtpgqglewigliypdngdtsynqkfkakatltadksssaaymqlssltsedsavyycarggfdywgqgtsltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqid no:133)。

481、divmtqshkfmstsvgdrvnitckasqdvstavawyqqkpgqspklliysasyrysgvpdrftgsgsgtdftftissvqaedlavyycqqhystpytfgggtklemkrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq idno:134)。

482、上述seq id no:133和seq id no:134为3a12的重链和轻链的氨基酸序列。

483、qvqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfapynihwvrqtpgqglewigliypdngdtsynqkfkakatltadkssstaymqlssltsedsavyycarggfdywgqgtsltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqid no:135)。

484、divmtqsqkfmstsvgdrvsvtckasqnvgtnvawyqqkpgqspkaliysasyrysgvpdrftgsgsgtdftltisnvqsedlaeyfcqqhystpftfgsgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq idno:136)。

485、上述seq id no:135和seq id no:136为3f11的重链和轻链的氨基酸序列。

486、eiqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgyifryynmhwvkrtpgqglewigliypdngdtsynqkfkgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggldywgqgttltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqid no:137)。

487、diqmiqspaslsasvgetvtitcgaseniygalnwyqrkqgkspqlliygatnladgmssrfsgsgsgrqyslkisslhpddvatyycqnvlstpytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq idno:138)。

488、上述seq id no:137和seq id no:138为3c9的重链和轻链的氨基酸序列。

489、qvqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfryynmhwvkrtpgqglewigliypdngdtsynqkfkgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggldywgqgtsltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqid no:139)。

490、diqmtqspaslsvsvgetvtitcraseniysnlawyqqkqgkspqllvynaktladgvpsrfsgsgsgtqyslkinslqpedfgsyycqhfwstpftfgsgtklelkrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq idno:140)。

491、上述seq id no:139和seq id no:140为3d6的重链和轻链的氨基酸序列。

492、eiqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfsfynmhwvkrtpgqglewigliypdngdtsynqkfkgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggldywgqgtsltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqid no:141)。

493、nivmtqsqkfmstsvgdrvsvtckasqnvgtnvawyqqkpgqspkaliysasyrytgvpdrftgsgsgtdftftissvqaedlavyycqqhystpytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq idno:142)。

494、上述seq id no:141和seq id no:142为3e2的重链和轻链的氨基酸序列。

495、eiqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfsfynmhwvkrtpgqglewigliypdngdtsynqkfkgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggldywgqgttltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqid no:143)。

496、divltqspaslsvsvgetvtitcraseniysnlawyqqkqgkspqllvyaatnladgvpsrfsgsgsgtqyslkinslqsedfgsyycqhfwgtpytfgggtklelkrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq idno:144)。

497、上述seq id no:143和seq id no:144为3h9的重链和轻链的氨基酸序列。

498、eiqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfryynmhwvkrtpgqglewigliypdngdtsynqkfkgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggldywgqgtsltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqid no:145)。

499、nivmtqshkfmstsvgdrvsitckasqdvntdvawyqqkpgqspklliysasyrytgvptrftgsgsgtdftftisgvqaedladyycqqhyntpytfgggtklelkrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq idno:146)。

500、上述seq id no:145和seq id no:146为1g6的重链和轻链的氨基酸序列。

501、qiqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgytfryynmhwvkrtpgqglewigliypdngdtsynqkfkgkatltadtssstaymqlssltsedsavyycarggldywgqgtsltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqid no:147)。

502、diqmtqspssmsaslgdrititcqatqdivknlnwyqqkpgkppsfliyyatelaegvpsrfsgsgsgsdysltisnlesedfadyyclqfyefpltfgagtklelkrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq idno:148)。

503、上述seq id no:147和seq id no:148为1d7的重链和轻链的氨基酸序列。

504、eiqlqqsgaelvkpgasvkmsckasgyifrnyyihwvkrtpgqglewigaiypdngdtsynqrfkvkatltadtssstaymqlssltsedsavyycaraftywgqgttltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqid no:198)

505、diqmiqspaslsasvgetvtitcgaseniygalnwyqrkqgkspqlliygatnladgmssrfsgsgsgrqyslkisslhpddvatyycqnvlstpytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq idno:138)

506、上述seq id no:198和seq id no:138为3c7的重链和轻链的氨基酸序列。本发明第二方面，本发明提供一种人源化抗体或其抗原结合片段，所述人源化抗体或其抗原结合片段由本发明上述的嵌合抗体或其抗原结合片段衍生。

507、根据本发明实施例，所述人源化抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区；

508、所述重链可变区包含：vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3，

509、所述vh-cdr1具有seq id no:2所示的氨基酸序列，

510、所述vh-cdr2具有seq id no:149所示的氨基酸序列，

511、所述vh-cdr3具有seq id no:26所示的氨基酸序列；和

512、所述轻链可变区包含：vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3，

513、所述vl-cdr1具有x36aseniygaln所示的氨基酸序列，其中，x36选自g或r，

514、所述vl-cdr2具有seq id no:40所示的氨基酸序列，

515、所述vl-cdr3具有seq id no:48所示的氨基酸序列。

516、根据本发明实施例，所述人源化抗体或其抗原结合片段中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区；

517、所述重链可变区包含：vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3，

518、所述vh-cdr1具有seq id no:2所示的氨基酸序列，

519、所述vh-cdr2具有seq id no:149所示的氨基酸序列，

520、所述vh-cdr3具有seq id no:26所示的氨基酸序列；和

521、所述轻链可变区包含：vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3，

522、所述vl-cdr1具有seq id no:28或seq id no:150所示的氨基酸序列，

523、所述vl-cdr2具有seq id no:40所示的氨基酸序列，

524、所述vl-cdr2具有seq id no:48所示的氨基酸序列。

525、3c7人源化抗体的cdr区具有如下所示的氨基酸序列：

526、hcdr1：nyyih(seq id no:2)，

527、hcdr2：aiypdngdtsynqrfkv(seq id no:149)，

528、hcdr3：afty(seq id no:26)，

529、lcdr1：raseniygaln(seq id no:150)，

530、lcdr1：gaseniygaln(seq id no:28)，

531、lcdr2：gatnlad(seq id no:40)，

532、lcdr3：qnvlstpyt(seq id no:48)。

533、根据本发明实施例，所述的人源化抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链框架区，所述轻链可变区包含轻链框架区；

534、所述重链框架区包含：h-fr1、h-fr2、h-fr3和h-fr4，

535、所述h-fr1具有qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgyx37fx38所示的氨基酸序列，其中，x37选自t或i，x38选自t或r，

536、所述h-fr2具有wvx39qapgqglewmg所示的氨基酸序列，其中，x39选自r或k，

537、所述h-fr3具有seq id no:156所示的氨基酸序列，

538、所述h-fr4具有seq id no:157所示的氨基酸序列；和

539、所述轻链框架区包含：l-fr1、l-fr2、l-fr3或l-fr4，

540、所述l-fr1具有seq id no:158所示的氨基酸序列，

541、所述l-fr2具有wyqx40kpgkx41pklliy所示的氨基酸序列，其中，x40选自q或r，x41选自a或s，

542、所述l-fr3具有gvpsrfsgsgsgtdx42tltisslqpedx43atyyc所示的氨基酸序列，其中，x42选自f或y，x43选自f或v，

543、所述l-fr4具有fgggtkx44eik所示的氨基酸序列，其中，x44选自v或l。

544、根据本发明实施例，所述的人源化抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链框架区，所述轻链可变区包含轻链框架区；

545、所述重链框架区包含：h-fr1、h-fr2、h-fr3和h-fr4，

546、所述h-fr1具有seq id no:151、seq id no:152或seq id no:153所示的氨基酸序列，

547、所述h-fr2具有seq id no:154或seq id no:155所示的氨基酸序列，

548、所述h-fr3具有seq id no:156所示的氨基酸序列，

549、所述h-fr4具有seq id no:157所示的氨基酸序列；和

550、所述轻链框架区包含：l-fr1、l-fr2、l-fr3或l-fr4，

551、所述l-fr1具有seq id no:158所示的氨基酸序列，

552、所述l-fr2具有seq id no:159、seq id no:160或seq id no:161所示的氨基酸序列，

553、所述l-fr3具有seq id no:162、seq id no:163或seq id no:164所示的氨基酸序列，

554、所述l-fr4具有seq id no:165或seq id no:166所示的氨基酸序列。

555、3c7人源化抗体的框架区具有如下所示的氨基酸序列：

556、h-fr1：

557、qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft(seq id no:151)，

558、qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgyift(seq id no:152)，

559、qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgyifr(seq id no:153)，

560、h-fr2：

561、wvrqapgqglewmg(seq id no:154)，

562、wvkqapgqglewmg(seq id no:155)，

563、h-fr3：

564、ratltadtststvymelsslrsedtavyycar(seq id no:156)，

565、h-fr4：

566、wgqgttvtvss(seq id no:157)，

567、l-fr1：

568、diqmtqspsslsasvgdrvtitc(seq id no:158)，

569、l-fr2：

570、wyqqkpgkapklliy(seq id no:159)，

571、wyqrkpgkapklliy(seq id no:160)，

572、wyqrkpgkspklliy(seq id no:161)，

573、l-fr3：

574、gvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyc(seq id no:162)，

575、gvpsrfsgsgsgtdytltisslqpedvatyyc(seq id no:163)，

576、gvpsrfsgsgsgtdytltisslqpedfatyyc(seq id no:164)，

577、l-fr4：

578、fgggtkveik(seq id no:165)，

579、fgggtkleik(seq id no:166)。

580、根据本发明实施例，所述的人源化抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体包含与seq id no:167-170任意一项具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区。

581、根据本发明实施例，所述的人源化抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体包含与seq id no:171-174任意一项具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区。

582、根据本发明实施例，所述的人源化抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体包含

583、(a)与seq id no:167具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:171具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

584、(b)与seq id no:167具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:172具有至少85％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

585、(c)所述抗体包含与seq id no:167具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq idno:173具有至少85％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

586、(d)所述抗体包含与seq id no:167具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq idno:174具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

587、(e)与seq id no:168具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:171具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

588、(f)与seq id no:168具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:172具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

589、(g)所述抗体包含与seq id no:168具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq idno:173具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

590、(h)所述抗体包含与seq id no:168具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq idno:174具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

591、(i)与seq id no:169具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:171具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

592、(j)与seq id no:169具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:172具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

593、(k)所述抗体包含与seq id no:169具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq idno:173具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

594、(l)所述抗体包含与seq id no:169具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq idno:174具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

595、(m)与seq id no:170具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:171具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

596、(n)与seq id no:170具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:172具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

597、(o)所述抗体包含与seq id no:170具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq idno:173具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

598、(p)所述抗体包含与seq id no:170具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq idno:174具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区。

599、具有seq id no:167所示的氨基酸序列的3c7人源化抗体重链可变区的编号为：3c7-vh0。

600、qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftnyyihwvrqapgqglewmgaiypdngdtsynqr fkvratltadtststvymelsslrsedtavyycaraftywgqgttvtvss(seq id no:167)。

601、具有seq id no:168所示的氨基酸序列的3c7人源化抗体重链可变区的编号为：3c7-vh1。

602、qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgyiftnyyihwvrqapgqglewmgaiypdngdtsynqr fkvratltadtststvymelsslrsedtavyycaraftywgqgttvtvss(seq id no:168)。

603、具有seq id no:169所示的氨基酸序列的3c7人源化抗体重链可变区的编号为：3c7-vh2。

604、qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgyifrnyyihwvrqapgqglewmgaiypdngdtsynqr fkvratltadtststvymelsslrsedtavyycaraftywgqgttvtvss(seq id no:169)。

605、具有seq id no:170所示的氨基酸序列的3c7人源化抗体重链可变区的编号为：3c7-vh3。

606、qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgyifrnyyihwvkqapgqglewmgaiypdngdtsynqr fkvratltadtststvymelsslrsedtavyycaraftywgqgttvtvss(seq id no:170)。

607、具有seq id no:171所示的氨基酸序列的3c7人源化抗体轻链可变区的编号为：3c7-vl0。

608、diqmtqspsslsasvgdrvtitcraseniygalnwyqqkpgkapklliygatnladgvpsrfsgsg sgtdftltisslqpedfatyycqnvlstpytfgggtkveik(seq id no:171)。

609、具有seq id no:172所示的氨基酸序列的3c7人源化抗体轻链可变区的编号为：3c7-vl1。

610、diqmtqspsslsasvgdrvtitcgaseniygalnwyqqkpgkapklliygatnladgvpsrfsgsg sgtdytltisslqpedvatyycqnvlstpytfgggtkveik(seq id no:172)。

611、具有seq id no:173所示的氨基酸序列的3c7人源化抗体轻链可变区的编号为：3c7-vl2。

612、diqmtqspsslsasvgdrvtitcgaseniygalnwyqrkpgkapklliygatnladgvpsrfsgsg sgtdytltisslqpedfatyycqnvlstpytfgggtkleik(seq id no:173)。

613、具有seq id no:174所示的氨基酸序列的3c7人源化抗体轻链可变区的编号为：3c7-vl3。

614、diqmtqspsslsasvgdrvtitcgaseniygalnwyqrkpgkspklliygatnladgvpsrfsgsg sgtdytltisslqpedvatyycqnvlstpytfgggtkleik(seq id no:174)。

615、根据本发明实施例，本发明提供一种人源化抗体或其其抗原结合片段，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含：vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3，所述轻链可变区包含：vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3，并且所述重链可变区包含重链框架区，所述轻链可变区包含轻链框架区；所述重链框架区包含：h-fr1、h-fr2、h-fr3和h-fr4，所述轻链框架区包含：l-fr1、l-fr2、l-fr3和l-fr4，

616、其中，所述vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3分别具有seq id no:12、seq id no:20和seq id no:25所示的氨基酸序列，

617、所述vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3分别具有seq id no:30、seq id no:44和seq idno:55所示的氨基酸序列，

618、所述h-fr1具有qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytfx45所示的氨基酸序列，其中，x45选自t或s，

619、所述h-fr2具有wvx46qapgqglewx47g所示的氨基酸序列，其中，x46选自r或k，x47选自m或i，

620、所述h-fr3具有seq id no:180所示的氨基酸序列，

621、所述h-fr4具有seq id no:181所示的氨基酸序列，

622、所述l-fr1具有seq id no:182所示的氨基酸序列，

623、所述l-fr2具有wyqqkpgkx48pkllx49y所示的氨基酸序列，其中，x48选自a或s，x49选自i或v，

624、所述l-fr3具有gvpsrfsgsgsgtdx50tltisslqpedfatyyc所示的氨基酸序列，其中，x50选自f或y，

625、所述l-fr4具有fgggtkx51eik所示的氨基酸序列，其中，x51选自v或l。

626、根据本发明实施例，所述的人源化抗体或其抗原结合片段，所述vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3分别具有seq id no:12、seq id no:20和seq id no:25所示的氨基酸序列，

627、所述vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3分别具有seq id no:30、seq id no:44和seq idno:55所示的氨基酸序列，

628、所述h-fr1具有seq id no:175或seq id no:176所示的氨基酸序列，

629、所述h-fr2具有seq id no:177、seq id no:178或seq id no:179所示的氨基酸序列，

630、所述h-fr3具有seq id no:180所示的氨基酸序列，

631、所述h-fr4具有seq id no:181所示的氨基酸序列，

632、所述l-fr1具有seq id no:182所示的氨基酸序列，

633、所述l-fr2具有seq id no:183、seq id no:184或seq id no:185所示的氨基酸序列，

634、所述l-fr3具有seq id no:186或seq id no:187所示的氨基酸序列，

635、所述l-fr4具有seq id no:188或seq id no:189所示的氨基酸序列。

636、3h9人源化抗体的cdr区具有如下所示的氨基酸序列：

637、vh-cdr1：fynmh(seq id no:12)，

638、vh-cdr2：liypdngdtsynqkfkg(seq id no:20)，

639、vh-cdr3：ggldy(seq id no:25)，

640、vl-cdr1：raseniysnla(seq id no:30)，

641、vl-cdr2：aatnlad(seq id no:44)，

642、vl-cdr3：qhfwgtpyt(seq id no:55)。

643、3h9人源化抗体的框架区具有如下所示的氨基酸序列：

644、h-fr1：

645、qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft(seq id no:175)，

646、qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytfs(seq id no:176)，

647、h-fr2：

648、wvrqapgqglewmg(seq id no:177)，

649、wvrqapgqglewig(seq id no:178)，

650、wvkqapgqglewig(seq id no:179)，

651、h-fr3：

652、ratltadtststvymelsslrsedtavyycar(seq id no:180)，

653、h-fr4：

654、wgqgttvtvss(seq id no:181)，

655、l-fr1：

656、diqmtqspsslsasvgdrvtitc(seq id no:182)，

657、l-fr2：

658、wyqqkpgkapklliy(seq id no:183)，

659、wyqqkpgkspklliy(seq id no:184)，

660、wyqqkpgkspkllvy(seq id no:185)，

661、l-fr3：

662、gvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyc(seq id no:186)，

663、gvpsrfsgsgsgtdytltisslqpedfatyyc(seq id no:187)，

664、l-fr4：

665、fgggtkveik(seq id no:188)，

666、fgggtkleik(seq id no:189)。

667、根据本发明实施例，所述的人源化抗体或其抗原结合片段中的抗体包含与seq idno:190-193任意一项具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区。

668、根据本发明实施例，所述的人源化抗体或其抗原结合片段中的所述抗体包含与seq id no:194-197任意一项具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区。

669、根据本发明实施例，所述的人源化抗体或其抗原结合片段中所述抗体包含

670、(a)与seq id no:190具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:194具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

671、(b)与seq id no:190具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:195具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

672、(c)所述抗体包含与seq id no:190具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq idno:196具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

673、(d)所述抗体包含与seq id no:190具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq idno:197具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

674、(e)与seq id no:191具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:194具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

675、(f)与seq id no:191具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:195具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

676、(g)所述抗体包含与seq id no:191具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq idno:196具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

677、(h)所述抗体包含与seq id no:191具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq idno:197具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

678、(i)与seq id no:192具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:194具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

679、(j)与seq id no:192具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:195具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

680、(k)所述抗体包含与seq id no:192具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq idno:196具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

681、(l)所述抗体包含与seq id no:192具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq idno:197具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

682、(m)与seq id no:193具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:194具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

683、(n)与seq id no:193具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq id no:195具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

684、(o)所述抗体包含与seq id no:193具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq idno:196具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区；或者

685、(p)所述抗体包含与seq id no:193具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的重链可变区和与seq idno:197具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区。

686、具有seq id no:190所示的氨基酸序列的3h9人源化抗体重链可变区的编号为：3h9-vh0。

687、qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftfynmhwvrqapgqglewmgliypdngdtsynq kfkgratltadtststvymelsslrsedtavyycarggldywgqgttvtvss(seq id no:190)。

688、具有seq id no:191所示的氨基酸序列的3h9人源化抗体重链可变区的编号为：3h9-vh1。

689、qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftfynmhwvrqapgqglewigliypdngdtsynqk fkgratltadtststvymelsslrsedtavyycarggldywgqgttvtvss(seq id no:191)。

690、具有seq id no:192所示的氨基酸序列的3h9人源化抗体重链可变区的编号为：3h9-vh2。

691、qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytfsfynmhwvrqapgqglewigliypdngdtsynqk fkgratltadtststvymelsslrsedtavyycarggldywgqgttvtvss(seq id no:192)。

692、具有seq id no:193所示的氨基酸序列的3h9人源化抗体重链可变区的编号为：3h9-vh3。

693、qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytfsfynmhwvkqapgqglewigliypdngdtsynqk fkgratltadtststvymelsslrsedtavyycarggldywgqgttvtvss(seq id no:193)。

694、具有seq id no:194所示的氨基酸序列的3h9人源化抗体轻链可变区的编号为：3h9-vl0。

695、diqmtqspsslsasvgdrvtitcraseniysnlawyqqkpgkapklliyaatnladgvpsrfsgsg sgtdftltisslqpedfatyycqhfwgtpytfgggtkveik(seq id no:194)。

696、具有seq id no:195所示的氨基酸序列的3h9人源化抗体轻链可变区的编号为：3h9-vl1。

697、diqmtqspsslsasvgdrvtitcraseniysnlawyqqkpgkspklliyaatnladgvpsrfsgsgsgtdytltisslqpedfatyycqhfwgtpytfgggtkveik(seq id no:195)。

698、具有seq id no:196所示的氨基酸序列的3h9人源化抗体轻链可变区的编号为：3h9-vl2。

699、diqmtqspsslsasvgdrvtitcraseniysnlawyqqkpgkspkllvyaatnladgvpsrfsgsg sgtdytltisslqpedfatyycqhfwgtpytfgggtkveik(seq id no:196)。

700、具有seq id no:197所示的氨基酸序列的3h9人源化抗体轻链可变区的编号为：3h9-vl3。

701、diqmtqspsslsasvgdrvtitcraseniysnlawyqqkpgkspkllvyaatnladgvpsrfsgsg sgtdytltisslqpedfatyycqhfwgtpytfgggtkleik(seq id no:197)。

702、根据本发明实施例，本发明所述的人源化抗体或其抗原结合片段中所述抗体包含重链恒定区和轻链恒定区的至少之一，所述重链恒定区和轻链恒定区的至少之一的至少一部分来自于人源抗体或其突变体的至少之一。

703、根据本发明实施例，所述人源化抗体的重链恒定区和轻链恒定区均来自于人源igg抗体或其突变体。

704、根据本发明实施例，所述人源化抗体的重链恒定区来自人源igg1或igg4抗体或其突变体。

705、根据本发明实施例，所述人源化抗体的轻链恒定区来自人源iggκ或iggλ恒定区。

706、根据本发明实施例，所述人源化抗体的重链恒定区的全长序列如seq id no:117所示。

707、根据本发明实施例，所述人源化抗体的轻链恒定区的全长序列如seq id no:118所示。

708、本发明所述的人源化抗体相比嵌合抗体或其他现有技术的抗体，具有较优的抗肿瘤活性、较低的免疫原性和/或较好的成药性。

709、其中，本发明所述的抗体特异性结合fgfr2b，且所述抗体与fgfr2c不具有可检测的结合力。

710、其中，本发明所述的抗体特异性结合fgfr2b，且所述抗体与fgfr2c、fgfr1和fgfr4均不具有可检测的结合力。

711、本发明第三方面，本发明提供一种分离的核酸分子。

712、根据本发明实施例，本发明所述核酸分子包含编码本发明上述的抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列。

713、根据本发明实施例，本发明所述的核酸分子为dna。

714、根据本发明实施例，本发明还提供一种核酸构建体，所述核酸构建体包含本发明所述的核酸分子；进一步所述核酸构建体包含与所述核酸分子可操作地连接的一个或多个控制序列，所述一个虎多个控制序列在适当的宿主细胞中指导本发明所述的抗体或其抗原结合片段的生产，所述一个或多个控制序列选自：启动子、增强子、停止信号、信号肽、前导序列、转录终止子和其任意组。

715、本发明第四方面，本发明提供一种表达载体。

716、根据本发明实施例，本发明所述表达载体选自：质粒、粘粒、病毒、微型染色体和人工染色体。

717、根据本发明实施例，本发明所述表达载体携带本发明所述的核酸分子。

718、根据本发明实施例，本发明所述表达载体是真核表达载体。

719、所述真核表达载体，选自：pcrii、pcr3和pcdna3.4、pb sii、pet 15、pgex、pegfp-n1、petl、pdsr-α和pfastbacdual等。

720、本发明第五方面，本发明提供一种宿主细胞。

721、所述宿主细胞为大肠杆菌、酵母或真核细胞。

722、根据本发明实施例，所述宿主细胞包含本发明所述的表达载体。

723、根据本发明实施例，所述宿主细胞包含本发明所述的核酸分子。

724、根据本发明实施例，所述宿主细胞是真核宿主细胞。

725、根据本发明实施例，所述宿主细胞是哺乳动物宿主细胞。

726、本发明第六方面，本发明提供一种药物组合物。

727、根据本发明实施例，本发明所述药物组合物包含本发明所述的抗体或其抗原结合片段、本发明所述的核酸分子、本发明所述的表达载体或本发明所述的宿主细胞中的至少之一。

728、根据本发明实施例，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。

729、本发明第七方面，本发明提供本发明所述的抗体或其抗原结合片段、本发明所述的核酸分子、本发明所述的表达载体、本发明所述的宿主细胞或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗fgfr2b相关疾病。

730、根据本发明实施例，所述fgfr2b相关疾病涉及以fgfr2b的表达或过度表达为特征的癌症；

731、具体地，上述癌症为卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠长直肠癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、肝癌、肾细胞癌、头颈癌、间皮瘤、黑素瘤、肉瘤以及脑肿瘤。

732、本发明第八方面，本发明提供一种治疗受试者的fgfr2b相关疾病的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的本发明所述的抗体或其抗原结合片段、本发明所述的核酸、本发明所述的表达载体、本发明所述的宿主细胞或本发明所述的药物组合物。

733、根据本发明实施例，所述施用是经口、鼻、静脉内、皮下、舌下或肌肉内施用。

734、本发明第九方面，本发明提供一种双特异性或多特异性抗体，所述双特异性或多特异性抗体包含本发明所述的抗体或其抗原结合片段。

735、本发明第十方面，本发明提供一种抗体-药物偶联物，所述抗体-药物偶联物包含本发明所述的抗体或其抗原结合片段。本发明所述的药物偶联物优选为小分子药物，抗体-药物偶联物中的抗体通过特异性结合作用将小分子药物靶向到治疗目标中。

736、本发明第十一方面，本发明提供本发明所述的抗体或其抗原结合片段在制造用于检测fgfr2b相关疾病的诊断试剂中的用途。

737、本发明第十二方面，本发明提供一种用于检测fgfr2b的试剂盒，所述试剂盒包含本发明所述的抗体或其抗原结合片段。本发明所述的试剂盒还包括容器、使用说明书、缓冲剂等。本发明所述的试剂盒中，本发明所述的抗体可以固定于检测板。

738、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。