提高鹅膏蕈毒素-抗体缀合物的治疗指数的方法与流程

1.一种提高抗体-药物缀合物的治疗指数的方法，其中所述方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一剂量和所述第二剂量包含相同的抗体-药物缀合物。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一剂量和所述第二剂量包含不同的抗体-药物缀合物。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述第一剂量和所述第二剂量的所述adc包含rna聚合酶ii抑制剂。

5.根据权利要求4所述的方法，其中rna聚合酶ii抑制剂选自鹅膏蕈毒素的组。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述第一抗体-药物缀合物和/或所述第二抗体-药物缀合物具有以下结构

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述接头是可裂解接头或不可裂解接头。

8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中鹅膏蕈毒素-接头缀合物ama-l选自包含缀合物(i)至缀合物(xi)的组：

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述第一adc和/或所述第二adc包括根据式(xii)至式(xxii)中任一种的化合物：

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述第一剂量的所述抗体-药物缀合物不特异性结合至所述患者的细胞表面抗原、肿瘤相关抗原或肿瘤抗原。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述第二剂量的所述adc特异性结合至所述患者的细胞表面抗原、肿瘤相关抗原或肿瘤抗原。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述第一抗体-药物缀合物和/或所述第二抗体-药物缀合物包含嵌合抗体。

13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述第一抗体-药物缀合物和/或所述第二抗体-药物缀合物包含人源化抗体。

14.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述第一抗体-药物缀合物和/或所述第二抗体-药物缀合物包含人类抗体。

15.根据权利要求14所述的方法，其中第一抗体和/或第二抗体选自igg1、igg2或igg4同种型。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述第一抗体和/或所述第二抗体是igg1同种型。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述第一抗体和/或所述第二抗体是重组抗体。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述第一抗体和/或所述第二抗体在其fc区中包含至少一个氨基酸取代。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述第一抗体和/或第二抗体包含至少一个选自以下的组的氨基酸取代：l234a、l234g、l234t、l234q、l234h、l235a、l235d、l235g、l235h、l235v、l236i、l236n、l236p、l236r、l236g、g237r、g237s、g237t、g237d、g237i、p238a、p238g、p238s、p238t、d265c、p329a、p329g、p329i、p329l、p329m、p329t(根据eu编号)。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述第一抗体和/或所述第二抗体包含至少两个选自以下的氨基酸取代：l234a/l235a、l234a/l235d、l234a/l235g、l234a/l235h、l234a/l235v、l234g/l235a、l234g/l235d、l234g/l235g、l234g/l235h、l234g/l235v、l234t/l235a、l234t/l235d、l234t/l235g、l234t/l235h、l234t/l235v、l234a/g237r、l234a/g237s、l234a/g237t、l234a/g237d、l234a/g237i、l234g/g237r、l234a/g237s、l234a/g237t、l234a/g237d、l234a/g237i、l234t/g237r、l234t/g237s、l234t/g237t、l234t/g237d、l234t/g237i、l234a/p238a、l234a/p238g、l234g/p238a、l234g/p238g、l234t/p238a、l234t/p238g、l234a/d265c、l234a/d265c、l234a/d265c、l234g/d265c、l234g/d265c、l234g/d265c、l234t/d265c、l234t/d265c、l234t/d265c、l235a/d265c、l235g/d265c、l235v/d265c(根据eu编号)。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第一抗体和/或所述第二抗体包含至少三个选自以下的氨基酸取代：l234a/l235a/d265c、l234a/l235d/d265c、l234a/l235g/d265c、l234a/l235h/d265c、l234a/l235v/d265c、l234g/l235a/d265c、l234g/l235d/d265c、l234g/l235g/d265c、l234g/l235h/d265c、l234g/l235v/d265c、l234t/l235a/d265c、l234t/l235d/d265c、l234t/l235g/d265c、l234t/l235h/d265c、l234t/l235v/d265c。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述第一抗体和/或所述第二抗体包含至少三个选自以下的氨基酸取代：l234a/l235a/d265c、l234a/l235d/d265c、l234a/l235g/d265c、l234g/l235a/d265c、l234g/l235d/d265c、l234g/l235g/d265c、l234t/l235a/d265c、l234t/l235d/d265c、l234t/l235g/d265c。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述第一抗体和/或所述第二抗体包含氨基酸取代l234a/l235a/d265c、l234g/l235a/d265c或l234t/l235a/d265c(根据eu编号)。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述第一抗体和/或所述第二抗体包含氨基酸取代l234a/l235a/d265c(根据eu编号)。

25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述第一抗体-药物缀合物在施用第二剂量的第二抗体-药物缀合物之前约30、28、26、24、23天至约21、20、19、18、17、16、15天之间，或约21、20、19、18天至约17、16、15天施用，优选地，在施用第二剂量的第二抗体-药物缀合物之前约23天、21天至约20天、19天、18天之间，或23天、22天、21天、20天、19天、18天施用。

26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述第一抗体-药物缀合物以所述第二抗体-药物缀合物的治疗有效剂量的约60％、65％、70％、75％至约80％、85％、90％、100％给药，优选地，所述第一抗体-药物缀合物以所述第二抗体-药物缀合物的治疗有效剂量的约65％、70％至约75％、80％、85％、90％、95％、100％，或约85％、90％至约95％、100％给药。

27.根据式(xii)至式(xxii)中任一种的抗体-药物缀合物，用于在根据权利要求1-26中任一项所述的增加治疗指数的方法中使用