使用具有至少一种释放加速剂的双层包衣系统在pH3至6释放药物的剂型的制作方法

本发明涉及剂型以及获得所述剂型的方法，该剂型包含核、特定中间包衣层和肠溶包衣层，该核包含至少一种生物活性成分，该特定中间包衣层特别包含至少一种碱性物质和至少一种选自氧化铁、氧化铝、二氧化钛、二甲亚砜、氧化锌、蔗糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、葡萄糖、果糖、染料或它们的任何混合物的释放加速剂。此外，本发明涉及根据本发明的剂型用于在30min内在ph值3-6提供至少80％药物释放的用途。

背景技术：

1、在胃肠道中释放和吸收的有利位置是十二指肠。然而，已知的剂型，例如在ep申请号22170267.3中描述的剂型在ph 5.5的磷酸盐缓冲液中显示出至少45分钟的滞后时间，因此仅有一定的释放。因此，这样的制剂最有可能经过约25cm的十二指肠进入紧邻的空肠，并无任何药物释放。此外，这样的制剂不会释放生物活性成分，因为经常未达到十二指肠相关的触发ph。

2、生物活性成分在十二指肠中的释放对于例如十二指肠溃疡以及全身药物吸收是重要的，例如随着黏液层组成变化和厚度增加。

3、因此，需要在特别ph 3-6，优选ph 5-6的ph范围内显示出加速释放的肠溶剂型。根据如美国药典(usp)43专论711中所述的延迟释放制剂的测试，期望的肠溶剂型应是在0.1n盐酸(hcl)中2小时后药物释放不大于10％的肠溶剂型。在介质从0.1nhcl更换为相关ph值为ph 3-6，优选ph 5-6的缓冲液介质，或在该缓冲液介质中不经预处理直接测试后，药物释放在30分钟内应超过80％。

4、本发明的发明人惊奇地发现，以中间包衣层中的至少一种聚合物的重量计，以0.1-20重量％的量添加选自氧化铁、氧化铝、二氧化钛、二甲亚砜、氧化锌、蔗糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖结合剂、葡萄糖、果糖、染料或它们的任何混合物的某些特定释放加速剂导致在30分钟内在ph值3-6、优选ph 5-6加速释放。

技术实现思路

1、在第一方面，本发明涉及剂型，其包含

2、a)核，所述核包含至少一种生物活性成分，

3、b)所述核上(onto)或上方(above)的中间包衣层(intermediate coating layer)(icl)，所述中间包衣层包含

4、i)至少一种聚合物；

5、ii)至少一种碱性物质；

6、iii)至少一种释放加速剂，所述释放加速剂选自氧化铁、氧化铝、二氧化钛、二甲亚砜、氧化锌、蔗糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖结合剂、葡萄糖、果糖、染料或它们的任何混合物；

7、iv)任选存在的至少一种助流剂

8、v)任选存在的至少一种增塑剂；以及

9、vi)任选存在的至少一种不同于i)至v)的添加剂；其中

10、以所述至少一种聚合物的重量计，所述至少一种释放加速剂以0.1-20重量％，优选0.2-15重量％，更优选0.5-8重量％，最优选1-6重量％存在；以及

11、c)所述中间包衣层上或上方的肠溶包衣层(enteric coating layer)(ecl)，所述肠溶包衣层包含

12、i)至少一种聚合物；

13、ii)任选存在的至少一种助流剂；

14、iii)任选存在的至少一种乳化剂；

15、iv)任选存在的至少一种增塑剂；

16、v)任选存在的至少一种生物活性成分；以及

17、vi)任选存在的至少一种不同于i)至v)的添加剂。

18、在一个实施方案中，所述肠溶包衣层的所述至少一种聚合物包括两种不同的聚合物或由两种不同的聚合物组成，优选地，其中第一聚合物是tgm≥35℃、更优选为35-155℃、甚至更优选为80-145℃、最优选为90-125℃的阴离子聚合物；并且其中第二聚合物优选是tgm≤30℃、更优选≤15℃的聚合物。

19、在一个实施方案中，所述一或多个包衣层的总包衣量为2.0-30mg/cm2，优选2.0-10mg/cm2或10-25mg/cm2。

20、在第二方面，本发明涉及获得根据本发明的所述剂型的方法，其中经由喷雾包衣将所述中间包衣层包衣在所述核上，此后经由喷雾包衣将所述肠溶包衣层包衣在所述中间包衣层上。

21、在第三方面，本发明涉及根据本发明的聚合物包衣硬壳胶囊用于延迟释放的用途，即用于在30min内在ph值3-6、优选ph 5-6提供至少80％药物释放的用途。

1.剂型，所述剂型包含

2.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述剂型是包衣硬壳胶囊、片剂或小片。

3.根据权利要求1或2所述的剂型，其中所述生物活性成分是药物活性成分。

4.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述碱性物质

5.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述至少一种释放加速剂是fe2o3、tio2、乳糖、2-[[4-[乙基-[(3-磺化苯基)甲基]氨基]苯基]-[4-[乙基-[(3-磺化苯基)甲基]铵亚基]环己-2,5-二烯-1-亚基]甲基]苯磺酸二钠、或它们的任何混合物。

6.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述中间包衣层和/或所述肠溶包衣层、优选中间包衣层中的所述至少一种聚合物选自至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的剂型，其中所述中间包衣层和/或所述肠溶包衣层、优选肠溶包衣层中的所述至少一种聚合物是

8.根据权利要求1-5中任一项所述的剂型，其中所述中间包衣层和/或所述肠溶包衣层、优选肠溶包衣层中的所述至少一种聚合物是以下所列的混合物：

9.根据权利要求1-5中任一项所述的剂型，其中所述中间包衣层和/或所述肠溶包衣层中的所述至少一种聚合物选自至少一种阴离子纤维素、乙基纤维素或包含至少35重量％直链淀粉的淀粉、或它们的混合物。

10.根据权利要求1-5中任一项所述的剂型，其中所述中间包衣层和/或所述肠溶包衣层、优选中间包衣层中的所述至少一种聚合物选自纤维素，如羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟乙基甲基纤维素(hemc)、乙基纤维素(ec)、甲基纤维素(mc)、纤维素酯、甘醇酸酯纤维素、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、或它们的混合物。

11.根据权利要求1和3-10中任一项所述的剂型，其中所述核包含所述生物活性成分，所述生物活性成分

12.根据权利要求1-10中任一项所述的剂型，其中所述核包含在硬壳胶囊的填充物中的所述生物活性成分，其中所述核是所述硬壳胶囊。

13.获得根据权利要求1-12中任一项所述的剂型的方法，其中经由喷雾包衣将所述中间包衣层包衣在所述核上，此后经由喷雾包衣将所述肠溶包衣层包衣在所述中间包衣层上。

14.根据前述权利要求中任一项所述的剂型用于在60min内在ph值5提供至少80％药物释放的用途。

15.根据前述权利要求中任一项所述的剂型用于在60min内在ph值3提供至少80％药物释放的用途。