布雷默浪丹在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用的制作方法

本发明属于医药，具体涉及布雷默浪丹在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

背景技术：

1、脑卒中，又称为中风或脑血管意外，是一组突然起病，由于脑局部血液循环障碍导致的、以局灶性神经功能缺损为共同特征的急性脑血管疾病，其因高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率成为世界范围内三大死亡疾病之一。其中，缺血性脑卒中，又称脑梗死，是指由于脑部供血动脉狭窄或闭塞，导致脑供血不足而引起的脑组织坏死，缺血性脑卒中占全部卒中的70-80％。缺血性脑卒中的发病机制比较复杂，涉及到多个病理生理过程，如血栓形成、栓塞、低灌注等，其中，血栓形成是最常见的病因，主要是由于动脉粥样硬化引起的；栓塞则是由心源性或动脉源性的栓子堵塞脑部供血动脉所致；低灌注则是由于血压过低或血管严重狭窄，导致脑部血流减少而引起的。

2、缺血性脑卒中是由于大脑部分区域失去血液供应，引发缺血级联反应。缺血级联是一系列生化反应，在缺血几秒到几分钟后在大脑和其他有氧组织中启动。大多数缺血性神经元的死亡都是由于缺血期间和之后产生的化学物质的激活。缺血级联通常持续两到三个小时，但即使在血流恢复正常后也可能持续数日。

3、缺血级联通常可以具有以下特征：血液供应不足导致组织缺氧，缺氧会导致神经元无法正常产生atp来提供能量。atp的离子运输泵失效，导致细胞去极化，从而使包括钙(ca2+)在内的离子流入细胞。离子泵不再能够将钙离子运出细胞，导致细胞内钙离子水平过高。钙的存在会触发兴奋性氨基酸神经递质谷氨酸的释放。谷氨酸刺激ampa受体和ca2+通透性nmda受体，这些受体开放，让更多的钙进入细胞。过量钙离子进入细胞会导致细胞过度兴奋，产生有害化学物质，如自由基、活性氧和钙依赖性酶，这一过程称为兴奋毒性。钙还能导致更多谷氨酸的释放。如果细胞坏死，就会向周围环境释放谷氨酸和有毒化学物质。毒素会毒害附近的神经元，而谷氨酸会使这些神经元过度兴奋。如果大脑再次灌注，许多因素都会导致再灌注损伤。炎症反应开始增强，吞噬细胞吞噬受损但仍有活力的组织。有害化学物质会损害血脑屏障。血管中的大分子(如白蛋白)通过受损的血脑屏障，这些大分子凭借渗透作用将水吸入脑组织造成脑水肿，导致脑组织受压和进一步损伤。

4、目前，对缺血性脑卒中治疗的策略主要包括两方面，一是恢复脑再灌，改善脑血供；二是阻断损伤级联反应，防止神经元损伤。针对缺血性脑卒中的病理机制的复杂性，目前临床用药无特效药，只能使用对症支持治疗药物，针对神经保护、改善脑血管循环等使用药物。除了超早期溶栓有确切疗效外，尚未有一种为循证医学证明有肯定疗效的神经保护剂。

5、布雷默浪丹(bremelanotide)，又称普美拉肽、pt141，是一种良好的mc1r、mc4r黑皮质素受体的激动剂。mc4r是332个氨基酸的膜蛋白，在啮齿动物大脑的广泛定位研究中表明，mc4r mrna在多个大脑区域表达，包括皮层、脑干、丘脑、下丘脑、海马和脊髓，mc4r又被称为神经mcr，但布雷默浪丹在治疗缺血性脑卒中方面还未见报道。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在的问题，提供了布雷默浪丹在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

2、布雷默浪丹在制备预防和/或治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

3、优选地，布雷默浪丹在制备改善神经功能缺损药物中的应用。

4、优选地，布雷默浪丹在制备缩小脑梗死面积药物中的应用。

5、优选地，布雷默浪丹在制备改善缺血性脑卒中脑部血流量药物中的应用。

6、优选地，所述药物中布雷默浪丹为唯一活性成分。

7、优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

8、优选地，所述辅料包括表面活性剂、缓冲物质、崩解剂、粘合剂、填充剂、润滑剂、增溶剂、香味剂和着色剂中的一种或多种。

9、优选地，所述药物的剂型包括口服剂型和非经胃肠道给药剂型。

10、优选地，所述口服剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、口服液制剂或冻干粉针剂。

11、优选地，所述非经胃肠道给药剂型为注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、黏膜给药剂型或腔道给药剂型。

12、本发明提供了布雷默浪丹在制备治疗缺血性脑卒中药物中的新用途。其作用机制为：

13、(1)抗炎：布雷默浪丹通过激活mc1r和mc4r显著减少炎症因子的生成，同时mc1r除了在角质细胞和黑色素细胞中表达，还在巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和树突状细胞中表达，可参与调节大脑的炎症过程，具有抗炎作用。

14、(2)抗氧化：mc4r激动剂可促进抗氧化防御和减少线粒体损伤，防止乙醇引起的活性氧(ros)增加、细胞质钙稳态失调和线粒体电位损失。

15、(3)增加脑血流量：布雷默浪丹增加脑卒中大鼠大脑皮质中的血管密度和大小，增强侧支血流，恢复血管功能并改善脑血流量。

16、(4)保护神经元：布雷默浪丹显著增加梗死灶周围的神经元数量，对活组织的神经保护，发挥神经保护作用。

17、(5)改善认知功能：激活黑皮质素受体可显著改善认知功能。

18、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

19、本发明提供了一种布雷默浪丹的药物新用途，即布雷默浪丹在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用。研究发现，布雷默浪丹能够有效改善行为学功能障碍，显著减小脑梗死面积，提高脑梗死改善率，并呈现出剂量相关性，表明布雷默浪丹对缺血性脑卒中的神经保护作用，证实了布雷默浪丹可以作为治疗缺血性脑卒中的药物应用。

1.布雷默浪丹在制备预防和/或治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，布雷默浪丹在制备改善神经功能缺损药物中的应用。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，布雷默浪丹在制备缩小脑梗死面积药物中的应用。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，布雷默浪丹在制备改善缺血性脑卒中脑部血流量药物中的应用。

5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于，所述药物中布雷默浪丹为唯一活性成分。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述辅料包括表面活性剂、缓冲物质、崩解剂、粘合剂、填充剂、润滑剂、增溶剂、香味剂和着色剂中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括口服剂型和非经胃肠道给药剂型。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述口服剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、口服液制剂、凝胶制剂或冻干粉针剂。

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述非经胃肠道给药剂型为注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、黏膜给药剂型或腔道给药剂型。