一种噻二唑类衍生物及其制备方法和应用

本发明属于有机化合物合成与医药应用，具体涉及一种噻二唑类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、n-甲基-d-天冬氨酸（n-methyl-d-aspartate，nmda）受体在突触可塑性以及各种神经和精神疾病（如疼痛、卒中、癫痫、精神分裂症、创伤后应激障碍、抑郁症和神经退行性疾病）中发挥着重要作用。目前针对nmda受体上市的药物主要有：氯胺酮、右美沙芬（治疗难治性抑郁症）、拉考沙胺（治疗惊厥）、盐酸美金刚（治疗阿尔兹海默症）、地卓西平（治疗癫痫），但这些药物因不具备亚型选择性，具有严重的拟神经副作用。基于此，发现具有亚型选择性化合物，将其作为探索nmda受体功能的药理工具和治疗精神疾病的药物，对于nmda受体的相关研究具有重要意义。

2、目前针对glun1/2a亚型的代表性负向变构调节剂主要有tcn-201、tcn-213、mpx004和mpx007等。其中，tcn-201、mpx004和mpx007对nmda受体表现出纳摩尔水平的抑制活性，然而这三个化合物无法透过血脑屏障。而tcn-213对于nmda受体的抑制活性较差。因此，将该类化学结构进行进一步修饰，对发现高效、具有血脑屏障通透性的新型nmda受体调节剂具有重大意义。

3、

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供了一种噻二唑衍生物及其制备方法和应用，该化合物相比前期发现的化合物具有明显优势，可透过血脑屏障发挥作用，解决了作用于该靶标的化合物无法透过血脑屏障的问题，可广泛应用于nmda受体相关疾病药物的开发。

2、为达到上述目的，本发明提供的具体技术方案如下：

3、第一方面，本发明提供了一种噻二唑类衍生物或其药学上可接受的盐，所述噻二唑类衍生物具有通式i或通式ii所示的结构：

4、

5、其中，r1为具有通式(a)或者通式(b)的结构：

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7、ar或r2为取代的苯基、取代的萘基、取代或未取代的五元或六元的杂芳环基、取代及未取代的c8-c10的稠环基；

8、所述c8-c10的稠环基为c4-c6的环烃基与苯环形成的共用两个碳的稠环基；

9、环a为环戊烷或环己烷；

10、r3为取代或未被取代的苄基、氢化萘基和茚满基；

11、ar、r2和r3上的取代基为一个或多个，每个取代基各自独立地选自卤素、c1-c3的烷基或c1-c3的烷氧基。

12、在一些实施方式中，所述五元或六元的杂芳环基选自噻吩基或呋喃基。

13、在一些实施方式中，所述c4-c6的环烃基选自c4-c6的环烷基或环烯基和c5-c6的芳杂环基。

14、在一些实施方式中，所述c8-c10的稠环基选自苯并环丁烯基、茚满基、苯并呋喃基和氢化萘基。

15、在一些实施方式中，ar、r2和r3上的取代基为一个或二个，每个取代基各自独立地选自f、cl、br、甲基或甲氧基。

16、在一些实施方式中，所述取代基的位置选自ar、r2和r3在式i或式ii结构中的接入位点的间位和对位。

17、在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐为通式i或通式ii化合物的无机酸盐或有机酸盐。

18、在一些实施方式中，ar选自对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、对溴间甲基苯基、对氯间氯苯基、苯并环丁烯基、苯并呋喃基或5-溴-噻吩-2基。

19、在一些实施方式中，r2选自噻吩基、对氟间氟苯基或对氟间氯苯基。

20、在一些实施方式中，r3选自苄基、氢化萘基或茚满基。

21、在一些实施方式中，所述噻二唑类衍生物具有以下任一结构，或其药学上可接受的盐：

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23、第二方面，本发明提供了第一方面所述噻二唑类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述噻二唑类衍生物具有通式i所示的结构；其中，r1具有通式(a)的结构，ar如第一方面所定义；

24、所述制备方法按照如下工艺进行：

25、

26、所述制备方法包括：

27、i：化合物2与氯乙酰氯反应，生成化合物3；

28、ii：化合物3与2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑反应，生成化合物4；

29、iii：化合物4与或反应，得到式i化合物；

30、其中，r4为苯环上的取代基，r4为一个或多个，r4选自卤素、c1-c3的烷基和c1-c3的烷氧基；

31、或者，r4与苯环形成共用两个碳的稠环结构，所述稠环选自苯并环丁烯基、茚满基、苯并呋喃基或氢化萘基。

32、在一些实施方式中，所述噻二唑类衍生物具有通式i所示的结构；其中，式i中的r1为具有通式(b)的结构，环a为环戊烷或环己烷时，如式i’所示；

33、所述制备方法按照如下路线进行：

34、

35、其中，化合物5p，5q的结构，分别如下所示：

36、

37、所述制备方法包括：

38、i：化合物5p或5q与二硫化碳反应，生成化合物6p或6q；

39、ii：化合物6p或6q在碱性环境下发生氧化反应，生成化合物7p或7q；

40、iii：化合物7p或7q与水合肼进行加成反应，生成化合物8p或8q；

41、iv：化合物8p或8q与二硫化碳在碱性条件下进行环化反应，生成化合物9p或9q；

42、v：化合物9p或9q与2-氯-n-(环己基甲基)乙酰胺反应，生成式i’化合物，其中，式i’化合物中，环a为环戊烷或环己烷。

43、在一些实施方式中，所述噻二唑类衍生物具有通式ii所示的结构；其中，r3为苄基，r2为噻吩基或r5取代的苯基；r5为苯环上的一个或二个取代基，r5为二个时，为二个相同或不同的取代基，r5为卤素，选自氟、氯或溴；

44、所述制备方法按照如下反应路线进行：

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46、所述制备方法包括：

47、i：2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与苯甲醛反应并通过氰基硼氰化钠的还原，生成化合物12；

48、ii：化合物12与溴乙酸甲酯反应，生成化合物13；

49、iii：化合物13在氢氧化锂作用下水解，生成化合物14；

50、iv：或2-噻吩磺酰氯与对氨基苄胺反应，生成化合物16a或16b，其中，r5为苯环上的一个或二个取代基，r5为卤素选自氟、氯或溴；

51、v：化合物14与化合物16a或化合物16b缩合反应，生成终产物iia或iib，其中，式iia中，r2为一个或两个卤素取代的苯基，式iib中，r2为噻吩基。

52、在一些实施方式中，所述噻二唑类衍生物具有通式ii所示的结构；其中，r3为氢化萘基或茚满基；式ii具有式iic-f所示结构；

53、所述制备方法按照如下路线进行：

54、

55、其中，r2为：噻吩基、对氟间氟苯基或对氟间氯苯基；

56、环a为环戊烷或环己烷；

57、所述制备方法包括：

58、i：化合9p或化合物9q与氯乙酸甲酯反应，生成化合物17p和17q；

59、ii：化合物17p和17q进行水解反应，生成化合物18p或18q；

60、iii：化合物18p或18q与化合物16a或16b发生缩合反应，生成终产物iic-f；其中，化合物16a或16b的结构为。

61、第三方面，本发明提供了第一方面所述的噻二唑类衍生物在制备nmda受体调节剂药物或与预防和/或治疗与nmda受体功能异常相关疾病的药物中的应用，其中，所述nmda受体调节剂药物为nmda受体glun1/2a亚型抑制剂药物。

62、在一些其他实施方式中，所述与nmda受体功能异常相关疾病包括但不限于抑郁症、抑郁症、脑卒中、亨廷顿氏病、阿尔茨海默症、神经痛、精神分裂。

63、第四方面，本发明提供了一种药物组合物或药物制剂，包括第一方面所述噻二唑类衍生物或其药学上可接受的盐；或者，进一步包含辅料。

64、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果:

65、（1）本发明制备的噻二唑类衍生物可作用于nmda受体，且可以特异性抑制glun1/2a亚型，在动物水平的康抑郁实验中表现出一定的抗抑郁作用。且进一步的大鼠体内分布实验证实该类化合物具有血脑屏障透过性。

66、（2）本发明的制备方法合成路线基于常见的原料，通过简单的反应制备而来，原料价格低廉易得，合成路线科学，方法步骤简单，反应条件温和、易于实现，产物分离便捷。

67、（3）本发明提供的噻二唑类衍生物解决了作用于该靶标的化合物无法透过血脑屏障的问题，该化合物可广泛应用于nmda受体相关疾病药物的开发。