用于治疗COVID感染的方法和组合物与流程

背景技术：

1、已知多种病毒引起人类呼吸道感染，根据其临床表现，引起的疾病通常分类为如普通感冒、流感、细支气管炎、哮吼或肺炎。这类感染通常是自限性的，但在某些患者中，特别是老年人、婴儿以及免疫系统受损者，可导致更严重的疾病，包括可危及生命的肺炎。用于这些疾病的大多处方药品仅缓解症状，并且很少有改变任意这些疾病的进程的可用药物。此外，最近已出现由动物源性病毒引起的新型呼吸道疾病，包括2002年确认的严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov)、2012年确认的中东呼吸综合征冠状病毒(mers-cov)，以及最近于2019年12月首次描述的并引起称为covid-19疾病的严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(sars-cov-2)。sars-cov-2病毒仍然存在全球威胁。sars-cov和mers-cov目前对人类群体不危险，但可在动物宿主(animal reservoir)中存在，未来有威胁人类的潜力。

2、此外，冠状病毒正在快速突变，增加新形式病毒可逃避现有疗法的担忧且将需要迅速开发新疗法。

3、在用于治疗或预防病毒性呼吸道感染的方法的领域中仍有需求。

技术实现思路

1、本发明基于以下发现：通过利用点击化学将冠状病毒刺突蛋白和其他竞争性配体与脂质分子缀合，如胆固醇或生育酚等新的抗病毒缀合物可按需合成。方法提供用于按需合成强力抗病毒材料的可编程快速响应平台。平台包括四个模块：病毒融合肽抑制剂、膜锚定单元(如脂质分子)、ace2靶向肽和刺突结合肽。具有至少一个模块的共价组合包括缀合至另一模块的引起有效的抗冠状病毒材料的融合肽抑制剂。模块可通过由至少一个硫或氮芳基连接组成的共价框架连接。其他模块由包括三唑、酰胺或硫-sp3碳键的连接组成。这些连接可使用点击化学迅速完成。

2、本发明还提供用于治疗或预防感染的化合物、组合物及其使用方法，例如通过平台确认的化合物。

3、在一个实施方案中，本发明提供一种化合物，其包括通过任选的接头缀合至膜锚定部分(如疏水部分)的病毒刺突肽(也称融合肽)的一个、两个、三个或更多个hrc序列。疏水部分可以是膜整合配体，如胆固醇、鞘脂、糖脂、甘油磷脂。病毒刺突肽优选为冠状病毒刺突蛋白。本发明的肽抑制病毒融合。

4、本发明包括用于递送本发明化合物的组合物，例如肺的或鼻的递送。本发明还提供一种治疗或预防需要其的受试者的病毒感染(包括，例如sars-cov-2(covid-19)感染)的方法，其包括施用有效量的本发明化合物。本发明进一步提供生产本发明组合物的方法。

5、在实施方案中，用于治疗冠状病毒的有用的抗病毒化合物包括具有如图1g、图1h或图1i所示式的本发明化合物。

6、本发明旨在提供分子库的高效生产。可被生产的平台和库提供检测(interrogate)变体以确认那些具有提高的抗sars-cov2及其突变(包括但不限于α、β、γ、δ和o变体)的抗病毒活性的接头、间隔子、序列和靶向部分的能力。

1.一种具有下式的化合物:

2.权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物包括靶向肽和一种或多种hrc肽。

3.权利要求1或2所述的化合物，其中，所述靶向肽为ace2靶向肽或受体结合结构域肽。

4.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述疏水部分为胆固醇。

5.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述z不包含根据式(i)的结构:

6.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有以下结构：

7.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有以下结构：

8.一种药物组合物，其包括权利要求1至7中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。

9.一种治疗需要其的受试者中与sar-cov-2变体相关的呼吸道感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有下式的化合物：

10.权利要求9所述的方法，其中，所述化合物包括靶向肽和一种或多种hrc肽。

11.权利要求9或10所述的方法，其中，所述靶向肽为ace2靶向肽或受体结合结构域肽。

12.权利要求9至11中任一项所述的方法，其中，所述疏水部分为胆固醇。

13.权利要求9至12中任一项所述的方法，其中，所述至少5个突变独立地在n末端结构域(ntd)、受体结合结构域(rbd)、融合肽(fp)结构域、七肽重复1(hr1)结构域或其组合中。

14.权利要求9至13中任一项所述的方法，其中，所述至少5个突变独立地选自图4中列出的突变。

15.权利要求14所述的方法，其中，所述至少5个突变独立地选自由以下组成的组：

16.权利要求13至15中任一项所述的方法，其中，所述变体包括至少10个突变。

17.权利要求13至15中任一项所述的方法，其中，所述变体包括至少15个突变。

18.权利要求13至15中任一项所述的方法，其中，所述变体包括至少20个突变。

19.权利要求9所述的方法，其中，sars-cov-2包括选自b.1.1.7(α)、b.1.351(β)、p.1(γ)、b.1.617.2(δ)、b.1.429/b.1.427(ε)、b.1.617.1(κ)、b.1.525(η)、b.1.526(ι)、p.3(θ)、p.2(ζ)和b.1.1.529(o)的至少一个变体。

20.权利要求19所述的方法，其中，sars-cov-2包括选自a.1-a.6、b.3-b.7、b.9、b.10、b.13-b.16、b.2、b.1系、p.1、p.2、p.3和r.1的至少一个变体。

21.权利要求20所述的方法，其中，b.1系包括以下中的至少一个，包括但不限于，b.1、b.1.1、b.1.1.7、含有e484k的b.1.1.7、b.1.2、b.1.5-b.1.72、b.1.9、b.1.13、b.1.22、b.1.26、b.1.37、b.1.3-b.1.66、b.1.177、b.1.243、b.1.313、b.1.351、b.1.427、b.1.429、b.1.525、b.1.526、b.1.526.1、b.1.526.2、b.1.617、b.1.617.1、b.1.617.2、b.1.617.3、b.1.619、b.1.620和b.1.621。

22.权利要求9至21中任一项所述的方法，其中，所述施用使用鼻内喷雾器、吸入器或雾化器实现。

23.权利要求9至22中任一项所述的方法，其中，所述化合物与至少一种其他抗病毒活性剂或疗法联合施用。

24.权利要求9至23中任一项所述的方法，其中，所述化合物具有以下结构：

25.权利要求9至23中任一项所述的方法，其中，所述化合物具有以下结构：

26.权利要求9至23中任一项所述的方法，其中，所述化合物具有以下结构：