环状化合物及其制备方法和医药用途与流程

1.一种式(i)、式(ii)或式(iii)的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其为式(ia)、式(iia)或式(iiia)的化合物：

3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其为式(ib)、式(iib)或式(iiib)的化合物：

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，环a选自c5-10环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c5-10杂环基、c3-12芳基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c5-10杂芳基；并且环b各自独立地选自c3-10环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c5-10杂环基、c3-12芳基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c5-10杂芳基；

5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，r1选自c3-12环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基、c3-12芳基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c5-12杂芳基，其中所述c3-12环烷基、c5-12杂环基、c3-12芳基和c5-12杂芳基中的每一个任选地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基烷基、羟基、c1-6羟烷基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-6杂环基、含有1至3个独立地选自n、o或s的杂原子的c7-10桥杂环基中的一个或多个取代基取代，其中所述c3-6杂环基和c7-10桥杂环基中的每一个任选地被选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、c3-5杂环基中的一个或多个取代基取代；

6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，l和m各自独立地选自键、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c1-8烷基-o-c(o)-、c1-8烷氧基-o-c(o)-、-c1-6烷基-c3-6环烷基-c1-6烷基-o-c(o)-；

7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

8.根据权利要求3所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，r9、r10、r11各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、c1-6卤代烷基、c3-12环烷基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基；

9.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，n为1。

10.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

11.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，k选自c2-6乙烯基酮、c2-6乙烯基砜、c3-6炔酮、c2-6炔基砜、c1-3烷基、-c(o)-c(o)-c1-3烷基；

12.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，j选自c3-12环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基、c3-12芳基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂芳基和nrcrd；

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其为式(iiic)或(iiid)的化合物：

15.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其为式(id)的化合物

16.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，

17.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，r13选自含有1、2或3个选自n、o或s的杂原子的c5-7杂芳基；

18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中所述化合物为

19.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-23的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。

20.一种治疗由ras突变介导的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或根据权利要求19所述的药物组合物。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述ras突变包含kras g12c、kras g12d、krasg12v、kras g13d、kras g12 r、hras或nras突变。

22.一种治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述疾病或病症选自心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)，粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、肾小管腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、威尔姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨骼：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果树瘤)、多形胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-鞘细胞肿瘤、支持-间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液系统：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病；和肾上腺：神经母细胞瘤。