环状化合物及其制备方法和医药用途与流程

本发明属于医学领域，涉及含氮四环化合物、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物及其医药用途。

背景技术：

1、ras亚家族中最显著的成员是hras、kras和nras，主要涉及许多类型的癌症。

2、kirsten大鼠肉瘤2病毒致癌基因同源物(“kras”)是一种小的gtp酶，是ras致癌基因家族的成员。kras充当分子开关，在非活性(gdp结合)和活性(gtp结合)状态之间循环，以将从多种酪氨酸激酶接收到的上游细胞信号转导到下游效应子，以调节各种过程，包括细胞增殖(例如，参见alamgeer等人,(2013)current opin pharmcol.13:394-401)。

3、活化的kras在恶性肿瘤中的作用是在三十多年前观察到的。kras的异常表达占比高达所有癌症的20％，并且在25-30％的肺腺癌中报道了稳定gtp结合并导致kras组成激活和下游信号传导的致癌kras突变，(例如，参见samatar和poulikakos(2014)nat rev drugdisc 13(12):928-942)。导致kras原代氨基酸序列密码子12和13错义突变的单核苷酸取代约占肺腺癌中这些kras驱动突变的40％。kras g12d突变存在于25.0％的所有胰腺导管腺癌患者中、13.3％的所有结直肠癌患者中、10.1％的所有直肠癌患者中、4.1％的所有非小细胞肺癌患者中和1.7％的所有小细胞肺癌患者中(例如，参见the aacrproject genieconsortium,(2017)cancer discovery；7(8):818-831.database version 4)。

4、kras在恶性肿瘤中的众所周知的作用以及各种肿瘤类型中kras中这些频繁突变的发现使kras成为癌症治疗的制药行业极具吸引力的目标。尽管进行了30年的大规模发现努力得到了专利wo 2021/041671，开发了用于治疗癌症的kras抑制剂，但尚未证明kras抑制剂有足够的安全性和/或有效性来获得监管部门的批准。

5、抑制kras活性的化合物仍然是非常理想的并且正在研究中，包括那些破坏效应子，如鸟嘌呤核苷酸交换因子的化合物(例如，参见sun etal.,(2012)agnew chem intedengl.51(25):6140-6143)以及共价靶向kras g12c变构口袋的最新进展(例如，参见ostrem等人,(2013)nature 503:548-551和fell等人,(2018)acs med.chem.lett.9:1230-1234)。

6、虽然在这一领域已经取得了进展，但本领域仍然需要用于治疗癌症的改进的化合物和方法，例如通过抑制kras、hras或nras。本发明满足了这一需要，并提供了进一步的相关优点。

技术实现思路

1、在一方面，本发明提供一种式(i)、式(ii)或式(iii)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，包括其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或混合物：

2、

3、或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

4、其中，

5、环a和环b各自独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

6、r1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，

7、其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤代烷基、c3-12环烷基、c3-12杂环基中的一个或多个取代基取代，其中所述c3-12杂环基任选地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤代烷基、杂环基中一个或多个取代基取代；

8、l和m各自独立地选自烷基、烷氧基、烷基-o-c(o)-，烷氧基-o-c(o)-,-烷基-环烷基-烷基-o-c(o)-；

9、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8各自独立选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基；

10、或者，r4和r5与它们连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基，其中所述环烷基、杂环基中的每一个任选地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤代烷基中的一个或多个取代基取代；

11、n为1、2或3；

12、g为其中，ra和rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤代烷基；

13、或者，ra和rb与它们连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

14、k选自乙烯基酮(vinyl ketone)、乙烯基砜(vinyl sulfone)、炔酮、炔基砜、-s(o)2和烷基、-c(o)-c(o)-烷基；

15、j选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基和nrcrd，

16、rc和rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤代烷基；

17、或者j不存在，条件是k选自烷基、-c(o)-c(o)-烷基。

18、在一些实施方案中，式(i)或式(ii)的化合物为式(ia)或式(iia)的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

19、

20、其中，

21、r13选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、卤代烷基、杂芳基；

22、m为1、2或3。

23、在一些实施方案中，式(i)或式(ii)的化合物为式(ib)或式(iib)的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

24、

25、其中，

26、x1为不存在、c或n；

27、x2为c、o、n；

28、r9、r10、r11各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基。

29、在一些实施方案中，环a和环b各自独立地选自c3-12环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基、c3-12芳基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂芳基。

30、在一些实施方案中，环b各自独立地选自c3-12环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基、c3-12芳基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂芳基。

31、在一些实施方案中，r1选自c3-12环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基、c3-12芳基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂芳基，其中所述c3-12环烷基、c3-12杂环基、c3-12芳基和c3-12杂芳基中的每一个任选地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-6杂环基，含有1至3个独立地选自n、o或s的杂原子的c7-10桥杂环基中的一个或多个取代基取代，其中所述c3-6杂环基和c7-10桥杂环基中的每一个任选地被选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、c3-5杂环基中的一个或多个取代基取代。

32、在一些实施方案中，l和m各自独立地选自键、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c1-8烷基-o-c(o)-、c1-8烷氧基-o-c(o)-、-c1-6烷基-c3-6环烷基-c1-6烷基-o-c(o)-。

33、在一些实施方案中，r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、c1-6卤代烷基、c3-12环烷基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基；

34、或者，r4和r5与它们连接的碳原子一起形成c3-12环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基，其中所述c3-12环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基中的每一个任选地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、c1-6卤代烷基中的一个或多个取代基取代。

35、在一些实施方案中，r9、r10、r11各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、c1-6卤代烷基、c3-12环烷基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基。

36、在一些实施方案中，其中，n为1。

37、在一些实施方案中，g为其中，ra和rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、c1-6卤代烷基；

38、或者，ra和rb与它们连接的碳原子一起形成c3-12环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基、c3-12芳基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂芳基。

39、在一些实施方案中，k选自c1-6乙烯基酮、c1-6乙烯基砜、c1-6炔酮、c1-6炔基砜、c1-3烷基和-c(o)-c(o)-c1-3烷基。

40、在一些实施方案中，j选自c3-12环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基、c3-12芳基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂芳基和nrcrd；

41、rc和rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3烯基、c1-3炔基、c1-3烷氧基、羟基、c1-3羟烷基、c1-3卤代烷基；

42、或者j不存在，条件是k为c1-3烷基；

43、在一些实施方案中，环a和环b各自独立地选自c5-10环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c5-10杂环基、c5-10芳基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c5-10杂芳基、c5-10芳基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c5-10杂芳基。

44、在一些实施方案中，环b各自独立地选自c5-10环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c5-10杂环基、c5-10芳基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c5-10杂芳基。

45、r1选自c5-8环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c5-8杂环基、c5-8芳基和含有1至2个独立地选自n、o和s的杂原子的c5-8杂芳基，其中所述c5-8环烷基、c5-8杂环基、c5-8芳基和c5-8杂芳基中的每一个任选地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基、c1-4羟烷基、c1-4卤代烷基、含有1至2个独立地选自n的杂原子的c3-6杂环基，含有1至3个独立地选自n或o的杂原子的c7-10桥杂环基中的一个或多个取代基取代，其中所述c3-6杂环基和c7-10桥杂环基中的每一个任选地被选自c1-6烷基、含有选自o的杂原子的c3-5杂芳基中的一个或多个取代基取代。

46、在一些实施方案中，l独立地选自直链或支链c3-6烷基、直链或支链c3-6烷氧基、直链或支链c3-6烷基-o-c(o)-、直链或支链c3-6烷氧基-o-c(o)-和-c1-3烷基-c3-6环烷基-c1-3烷基-o-c(o)-。

47、在一些实施方案中，m独立地选自键、c1-3烷基、c1-3烷氧基。

48、在一些实施方案中，r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基、c1-4羟烷基、c1-4卤代烷基、c3-6环烷基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-6杂环基；

49、或者，r4和r5与它们连接的碳原子一起形成c3-6环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-6杂环基，其中所述c3-6环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-6杂环基中的每一个任选地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基、c1-4羟烷基、c1-4卤代烷基中的一个或两个取代基取代。

50、在一些实施方案中，r9、r10、r11各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基、c1-4羟烷基、c1-4卤代烷基、c3-6环烷基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-6杂环基。

51、在一些实施方案中，g为其中，ra和rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基、c1-4羟烷基、c1-4卤代烷基；

52、或者，ra和rb与它们连接的碳原子一起形成c3-8环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-8杂环基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-8杂芳基。

53、在一些实施方案中，k选自c3-6乙烯基酮、c3-6乙烯基砜、c3-6炔酮、c3-6炔基砜、-c(o)-c(o)-甲基、-c(o)-c(o)-乙基、-c(o)-c(o)-丙基；

54、在一些实施方案中，j选自c3-8环烷基、含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-8杂环基、c3-8芳基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-8杂芳基和nrcrd；

55、rc和rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3烯基、c1-3炔基、c1-3烷氧基、羟基、c1-3羟烷基、c1-3卤代烷基。

56、在一些实施方案中，环a和环b各自独立地选自：

57、

58、在一些实施方案中，r1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基和咪唑基中的每一个任选地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基、c1-4羟烷基、c1-4卤代烷基、中的一个或两个取代基取代。

59、在一些实施方案中，g选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基。

60、在一些实施方案中，k为其中，r12为c1-6烷基。

61、在一些实施方案中，r12为c1-3烷基。

62、在一些实施方案中，j选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基。

63、在一些实施方案中，式(i)的化合物为式(ic)的化合物，其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

64、

65、其中，

66、x2为n、ch；

67、r11各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基和含有1、2或3个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基，其中所述c3-8环烷基和c3-8杂环基任选地被选自氢、氘、卤素、c1-6烷基中的一个或多个取代基取代；

68、优选地，所述c3-12杂环基为含有1、2或3个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-7单杂环基或含有1、2或3个独立地选自n、o或s的杂原子的c8-12稠杂环基；

69、r10独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基、c1-4羟烷基、c1-4卤代烷基；

70、r3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基、c1-4羟烷基、c1-4卤代烷基；

71、或者两个r3与它们连接的环b的原子一起形成c3-8桥环烷基；

72、r为0、1、2或3；

73、s为0、1、2或3。

74、在一些实施方案中，式(iii)的化合物为式(iiic)或(iiid)的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

75、

76、其中，

77、x3为n、ch和s；

78、r11各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基和含有1、2或3个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基，其中所述c3-8环烷基和c3-8杂环基任选地被选自氢、氘、卤素、c1-6烷基中的一个或多个取代基取代；

79、优选地，所述c3-12杂环基为含有1、2或3个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-7单杂环基或含有1、2或3个独立地选自n、o或s的杂原子的c8-12稠杂环基；

80、r10独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基、c1-4羟烷基、c1-4卤代烷基；

81、r3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基、c1-4羟烷基、c1-4卤代烷基；

82、或者两个r3与它们连接的环b一起形成c3-8桥环烷基；

83、r为0、1、2或3；

84、s为0、1、2或3。

85、在一些实施方案中，化合物为式(iv)的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

86、

87、r14各自独立地选自氢、氘、c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基和含有1、2或3个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基，其中所述c3-8环烷基和c3-8杂环基任选地被选自氢、氘、卤素、c1-6烷基和含有1、2或3个选自n的杂原子的c4-6杂环基中的一个或多个取代基取代；

88、u为0、1、2或3；

89、r4、r5、r6、r13和m如上所定义。

90、在一些实施方案中，化合物为式(v)的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

91、

92、r14各自独立地选自氢、氘、c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基和含有1、2或3个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基，其中所述c3-8环烷基和c3-8杂环基任选地被选自氢、氘、卤素、c1-6烷基和含有1、2或3个选自n的杂原子的c4-6杂环基中的一个或多个取代基取代；

93、u为0、1、2或3；

94、r4、r5、r6、r7、r8、r13和m如上所定义。

95、在一些实施方案中，式(i)的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药为式(id)的化合物

96、

97、其中，

98、x2为n、ch；

99、x3为n、ch和s；

100、r11各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基和含有1、2或3个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基,其中所述c3-8环烷基和c3-8杂环基任选地被选自氢、氘、卤素、c1-6烷基中的一个或多个取代基取代；

101、优选地，所述c3-12杂环基为含有1、2或3个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-7单杂环基或含有1、2或3个独立地选自n、o或s的杂原子的c8-12稠杂环基；

102、r10独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基、c1-4羟烷基、c1-4卤代烷基；

103、r3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基、c1-4羟烷基、c1-4卤代烷基；

104、或者两个r3与它们连接的环b一起形成c3-8桥环烷基；

105、r为0、1、2或3。

106、在一些实施方案中，环b选自

107、苯基或

108、在一些实施方案中，环b选自

109、苯基或

110、

111、在一些实施方案中，r11选自直链或支链c1-3烷氧基、c2-4卤代烯基、含有1、2或3个选自n、o、s的杂原子的c5-8单杂环基、含有1、2或3个选自n、o、s的杂原子的c5-12稠杂环基，其中所述单杂环基和稠杂环基任选地被选自氢、氘、卤素、c1-3烷基中的一个或多个取代基取代。

112、在优选的实施方案中，r11选自支链c1-3烷氧基、c2-4氟-烯基、

113、r为1或2。

114、在一些实施方案中，r13选自含有1、2或3个选自n、o或s的杂原子的c5-7杂芳基。

115、在一些实施方案中，式(i)的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药为式(viii)的化合物

116、

117、其中，

118、x2为n、ch；

119、l独立地选自直链或支链c3-6烷基、直链或支链c3-6烷氧基、直链或支链c3-6烷基-o-c(o)-、直链或支链c3-6烷氧基-o-c(o)-、-c1-3烷基-c3-6环烷基-c1-3烷基-o-c(o)-；

120、m独立地选自键、c1-3烷基、支链或直链c1-3烷氧基；

121、r6、r7和r8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基、c1-4羟烷基、c1-4卤代烷基、c3-6环烷基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-6杂环基；

122、r10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基、c1-4羟烷基、c1-4卤代烷基、c3-8环烷基和含有一个或多个独立地选自n、o或s的杂原子的4-8元杂环基；

123、r11各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6烷氧基、羟基、c1-6羟烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基和含有1、2或3个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-12杂环基，其中所述c3-8环烷基和c3-8杂环基任选地被选自氢、氘、卤素、c1-6烷基中的一个或多个取代基取代；优选地，所述c3-12杂环基为含有1、2或3个独立地选自n、o或s的杂原子的c3-7单杂环基或含有1、2或3个独立地选自n、o或s的杂原子的c8-12稠杂环基；

124、r15和r16各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4烯基、c2-4炔基、羟基、c1-4羟烷基、c1-4卤代烷基、c2-4卤代烯基、c3-6环烷基和含有1至2个独立地选自n、o或s的杂原子的3-6元杂环基；

125、环b为含有1、2或3个选自n、o、s的杂原子的7-12元稠杂环基；

126、环c选自含有1、2或3个选自n、o、s的杂原子的5-10元单杂环基、含有1、2或3个选自n、o、s的杂原子的7-12元双杂环基；

127、r为0、1、2或3；

128、t为0、1、2或3。

129、在一些实施方案中，环b选自

130、在优选的实施方案中，环b选自

131、在一些实施方案中，环c选自

132、在一些实施方案中，式(i)的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药为式(viiia)的化合物

133、

134、在另一方面，本发明提供以下化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

135、本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的如上定义的通式化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

136、在一些实施方案中，在上述药物组合物中，以游离碱重量计，化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐的量为约0.1-95％；优选为约5-70％，例如70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％。

137、在一些实施方案中，上述药物组合物配制为片剂、胶囊、液体形式或注射形式。

138、在一些实施方案中，在上述药物组合物中，化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐的量为约1-1000mg；优选为约1-500mg，更优选为约1mg、2mg、3mg、5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。

139、在一些实施方案中，化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐可以通过任何合适的施用途径施用，例如口服、胃肠外、口腔、舌下、鼻内、直肠、鞘内或透皮施用，并且药物组合物相应适应于此。

140、在一些实施方案中，化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐被配制成固体或液体形式，例如糖浆、混悬液、乳液、片剂、胶囊、粉末、颗粒剂或锭剂。

141、在另一方面，本发明涉及一种治疗由ras突变介导的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的如上定义的式(i)至式(viiia)的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含其的药物组合物。

142、在一些实施方案中，ras突变选自kras、hras或nras突变。

143、在优选实施方案中，ras突变为kras突变，其选自kras g12c、kras g12d、kras g12v或kras g13d突变。在另一方面，本发明涉及一种治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的如上定义的式(i)至式(viiia)的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含其的药物组合物。

144、在一个实施方案中，癌症与kras g12c、kras g2d、kras g12v或kras g13d突变有关。

145、在优选实施方案中，癌症选自心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)，粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、威尔姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨骼：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果树瘤)、多形胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-鞘细胞肿瘤、支持-间质细胞瘤(sertoli-leydig celltumors)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液系统：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病；和肾上腺：神经母细胞瘤。