用于治疗SNCA相关疾病的SNCA-靶向siRNA组合物的制作方法

1.一种用于抑制snca的表达的双链核酸(dsrna)剂，其中所述dsrna剂包含具有5'-末端和3'-末端的有义链以及具有5'-末端和3'-末端的反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链区，其中：

2.如权利要求1所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分为脂族、脂环族或多脂环族化合物。

3.如权利要求1或权利要求2所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分为脂质、胆固醇、视黄酸、胆酸、金刚烷乙酸、1-芘丁酸、二氢睾酮、1,3-双-o-(十六烷基)甘油、香叶氧基己醇、十六烷基甘油、冰片、薄荷醇、1,3-丙二醇、十七烷基、棕榈酸、肉豆蔻酸、o3-(油酰基)石胆酸、o3-(油酰基)胆烯酸、二甲氧基三苯甲基或吩噁嗪。

4.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分含有饱和或不饱和c4-c30烃链及选自羟基、胺、羧酸、磺酸酯、磷酸酯、硫醇、叠氮化物和炔的任选官能团。

5.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分含有饱和或不饱和c6-c18烃链。

6.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分含有饱和或不饱和c16烃链。

7.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分为

8.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分经由接头或载体附接。

9.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分经由替代所述有义链的位置6或16的核苷酸的载体缀合。

10.如权利要求9所述的dsrna剂，其中所述载体是选自以下的环状基团：吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、[1,3]二氧杂环戊烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、四氢呋喃基和十氢萘基；或为基于丝胺醇主链或二乙醇胺主链的非环状部分。

11.如权利要求1至8中任一项所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分经由含有醚、硫醚、脲、碳酸酯、胺、酰胺、马来亚酰胺-硫醚、二硫化物、磷酸二酯、磺酰胺连接、点击反应的产物或氨基甲酸酯的接头缀合于所述dsrna剂。

12.如权利要求1至8和11中任一项所述的dsrna剂，其中所述亲脂性部分经由选自以下的生物可裂解接头缀合于所述dsrna剂：dna，rna，二硫化物，酰胺，半乳糖胺、葡萄糖胺、葡萄糖、半乳糖、甘露糖的官能化的单糖或寡糖，及其组合。

13.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其中所述有义链的基本上全部核苷酸为修饰的核苷酸。

14.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其中所述反义链的基本上全部核苷酸为修饰的核苷酸。

15.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其中所述有义链的全部核苷酸为修饰的核苷酸。

16.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其中所述反义链的全部核苷酸为修饰的核苷酸。

17.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其中所述有义链的全部核苷酸和所述反义链的全部核苷酸为修饰的核苷酸。

18.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其具有一个或多个修饰的核苷酸，且其中所述一个或多个修饰的核苷酸中的至少一个选自脱氧核苷酸、3'-末端脱氧胸腺嘧啶(dt)核苷酸、2'-o-甲基修饰的核苷酸、2'-氟修饰的核苷酸、2'-脱氧修饰的核苷酸、锁定核苷酸、解锁核苷酸、构象限制的核苷酸、约束的乙基核苷酸、无碱基核苷酸、2'-氨基修饰的核苷酸、2'-o-烯丙基修饰的核苷酸、2'-c-烷基修饰的核苷酸、2'-羟基修饰的核苷酸、2'-甲氧基乙基修饰的核苷酸、2'-o-烷基修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯、包含非天然碱基的核苷酸、四氢吡喃修饰的核苷酸、1,5-失水己糖醇修饰的核苷酸、环己烯基修饰的核苷酸、包含5'-硫代磷酸酯基团的核苷酸、包含5'-甲基膦酸酯基团的核苷酸、包含5'-磷酸酯或5'-磷酸酯模拟物的核苷酸、包含乙烯基磷酸酯的核苷酸、包含腺苷-二醇核酸(gna)的核苷酸、包含胸苷-二醇核苷(gna)s-异构体的核苷酸、包含2-羟甲基-四氢呋喃-5-磷酸酯的核苷酸、包含2'-脱氧胸苷-3’-磷酸的核苷酸、包含2'-脱氧鸟苷-3’-磷酸的核苷酸及连接至胆固醇基衍生物和十二烷酸双癸基酰胺基团的末端核苷酸。

19.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其中所述dsrna剂包含选自以下的至少一个修饰的核苷酸：2'-o-甲基修饰的核苷酸、2'-氟修饰的核苷酸、2'-c16(2'-o-十六烷基)修饰的核苷酸和包含乙烯基磷酸酯的核苷酸，任选地其中所述dsrna剂包含以下各修饰中的至少一个：2'-o-甲基修饰的核苷酸、2'-氟修饰的核苷酸、2'-c16(2'-o-十六烷基)修饰的核苷酸和包含乙烯基磷酸酯的核苷酸。

20.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，还包含在所述反义链的5'-端的磷酸酯或磷酸酯模拟物。

21.如权利要求20所述的dsrna剂，其中所述磷酸酯模拟物为5'-乙烯基膦酸酯(vp)。

22.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其包含如表2中所示的修饰核苷酸的模式(其中2'-c16、2'-o-甲基、2'-脱氧、gna、硫代磷酸酯、乙烯基膦酸酯和2'-氟修饰的位置如表2中所显示，而与所显示的dsrna剂的单个核苷酸碱基序列无关)。

23.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其具有选自以下的单一双链体的有义链核苷酸序列和反义链核苷酸序列：ad-1804698、ad-1804699、ad-1747575、ad-1747576、ad-1804700、ad-1747577、ad-1747578、ad-1747579、ad-1747580、ad-1747581、ad-1804701、ad-1747582、ad-1804702、ad-1804703、ad-1804704、ad-1747583、ad-1804705、ad-1804706、ad-1804707、ad-1804708、ad-1804709、ad-1747591、ad-1747585、ad-1804710、ad-1804711、ad-1747586、ad-1804712、ad-1747587、ad-1804713、ad-1804714、ad-1747588、ad-1804715、ad-1804716、ad-1804717、ad-1804718、ad-1804719、ad-1804720、ad-1804721、ad-1804722、ad-1804723、ad-1804724、ad-1804725和ad-1804726，任选地具有选自ad-1747580、ad-1747583和ad-1747585的单一双链体的有义链核苷酸序列和反义链核苷酸序列。

24.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其中所述dsrna剂的有义链具有选自5'-nsnsnnn(nhd)nfnnfnfnfnnnnnnnnsnsn-3'和5'-nsnsnnnnnnnfnfnfnnnn(nhd)nnnsnsn-3'的修饰模式，其中n为2'-o-甲基核苷酸，s为硫代磷酸酯核苷酸间键，nf为2'-氟核苷酸，以及(nhd)为2'-o-十六烷基核苷酸。

25.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其中所述dsrna剂的反义链具有选自5'-vpnsdnsnndnndnnnnndnnnfnnnnnnnsnsn-3'和5'-vpnsnfsnndnn(ngn)nnnnnnnfnnfnnnnnsnsn-3'的修饰模式，其中vp为乙烯基膦酸酯，n为2'-o-甲基核苷酸，s为硫代磷酸酯核苷酸间键，dn为2'-脱氧核苷酸，nf为2'-氟核苷酸，以及(ngn)为二醇核酸s-异构体。

26.一种用于抑制snca的表达的双链核酸(dsrna)剂，其中所述dsrna剂包含具有5'-末端和3'-末端的有义链以及具有5'-末端和3'-末端的反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链区，其中：

27.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其具有选自以下的有义链核苷酸序列：5'-asasgug(chd)ucafgfufuccaaugusgsa-3'(seq id no:35)、5'-uscsuuugcucfcfcfaguu(uhd)cuusgsa-3'(seq id no:28)、5'-gsasgca(ahd)gugfafcfaaauguugsgsa-3'(seq idno:21)、5'-gsusaca(ahd)gfugfcfufcaguuccasasa-3'(seq id no:34)、5'-cscsauc(ahd)gcafgfufgauugaagsusa-3'(seq id no:43)、5'-uscsccag(uhd)uufcfufugagaucusgsa-3'(seq id no:261)和5'-uscsaug(ahd)aagfgfafcuuucaaasgsa-3'(seq id no:19)，其中a为2'-o-甲基腺苷-3'-磷酸，u为2'-o-甲基尿苷-3'-磷酸，g为2'-o-甲基鸟苷-3'-磷酸，c为2'-o-甲基胞苷-3'-磷酸，s为硫代磷酸酯核苷酸间键，af为2'-氟腺苷-3'-磷酸，gf为2'-氟鸟苷-3'-磷酸，uf为2'-氟尿苷-3'-磷酸，cf为2'-氟胞苷-3'-磷酸，(ahd)为2'-o-十六烷基腺苷-3'-磷酸，(uhd)为2'-o-十六烷基尿苷-3'-磷酸，以及(chd)为2'-o-十六烷基胞苷-3’-磷酸。

28.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其具有选自以下的反义链核苷酸序列：5'-vpusdcsacdaudtggaadcugfagcacuusgsu-3'(seq id no:78)、5'-vpusdcsaadgadaacugdggafgcaaagasusa-3'(seq id no:71)、5'-vpusdcscadacdauuugdtcafcuugcucsusu-3'(seq id no:64)、5'-vpusufsugdga(agn)cugagcafcufuguacsasg-3'(seq id no:77)、5'-vpusdascudtcdaaucadcugfcugauggsasa-3'(seq id no:86)、5'-vpusdcsagdaudcucaadgaafacugggasgsc-3'(seq id no:262)和5'-vpusdcsuudtgdaaagudccufuucaugasasu-3'(seqid no:62)，其中vp为乙烯基膦酸酯，a为2'-o-甲基腺苷-3’-磷酸，u为2'-o-甲基尿苷-3’-磷酸，g为2'-o-甲基鸟苷-3’-磷酸，c为2'-o-甲基胞苷-3’-磷酸，s为硫代磷酸酯核苷酸间键，af为2'-氟腺苷-3’-磷酸，gf为2'-氟鸟苷-3’-磷酸，uf为2'-氟尿苷-3’-磷酸，cf为2'-氟胞苷-3’-磷酸，da为2'-脱氧腺苷-3’-磷酸，dc为2'-脱氧胞苷-3’-磷酸，dg为2'-脱氧鸟苷-3’-磷酸，dt为2'-脱氧胸苷-3’-磷酸，以及(agn)为腺苷-二醇核酸(gna)s-异构体。

29.如前述权利要求中任一项所述的dsrna剂，其具有选自以下的双链体核苷酸序列：(i)有义链：5'-asasgug(chd)ucafgfufuccaaugusgsa-3'(seq id no:35)和反义链：5'-vpusdcsacdaudtggaadcugfagcacuusgsu-3'(seq id no:78)；(ii)有义链：5'-uscsuuugcucfcfcfaguu(uhd)cuusgsa-3'(seq id no:28)和反义链：5'-vpusdcsaadgadaacugdggafgcaaagasusa-3'(seq id no:71)；(iii)有义链：5'-gsasgca(ahd)gugfafcfaaauguugsgsa-3'(seq id no:21)和反义链：5'-vpusdcscadacdauuugdtcafcuugcucsusu-3'(seq id no:64)；(iv)有义链：5'-gsusaca(ahd)gfugfcfufcaguuccasasa-3'(seq id no:34)和反义链：5'-vpusufsugdga(agn)cugagcafcufuguacsasg-3'(seq id no:77)；(v)有义链：5'-cscsauc(ahd)gcafgfufgauugaagsusa-3'(seq id no:43)和反义链：5'-vpusdascudtcdaaucadcugfcugauggsasa-3'(seq id no:86)；(vi)有义链：5'-uscsccag(uhd)uufcfufugagaucusgsa-3'(seq id no:261)和反义链：5'-vpusdcsagdaudcucaadgaafacugggasgsc-3'(seq id no:262)；以及(vii)有义链：5'-uscsaug(ahd)aagfgfafcuuucaaasgsa-3'(seq id no:19)和反义链：5'-vpusdcsuudtgdaaagudccufuucaugasasu-3'(seq id no:62)，其中vp为乙烯基膦酸酯，a为2'-o-甲基腺苷-3’-磷酸，u为2'-o-甲基尿苷-3’-磷酸，g为2'-o-甲基鸟苷-3’-磷酸，c为2'-o-甲基胞苷-3’-磷酸，s为硫代磷酸酯核苷酸间键，af为2'-氟腺苷-3’-磷酸，gf为2'-氟鸟苷-3’-磷酸，uf为2'-氟尿苷-3’-磷酸，cf为2'-氟尿苷-3’-磷酸，da为2'-脱氧腺苷-3’-磷酸，dc为2'-脱氧胞苷-3’-磷酸，dg为2'-脱氧鸟苷-3’-磷酸，dt为2'-脱氧胸苷-3’-磷酸，(agn)为腺苷-二醇核酸(gna)s-异构体，(ahd)为2'-o-十六烷基腺苷-3’-磷酸，(uhd)为2'-o-十六烷基尿苷-3’-磷酸，以及(chd)为2'-o-十六烷基胞苷-3’-磷酸。

30.一种用于抑制snca的表达的双链核糖核酸(dsrna)剂，其具有有义链序列5'-asasgug(chd)ucafgfufuccaaugusgsa-3'(seq id no:35)和反义链序列5'-vpusdcsacdaudtggaadcugfagcacuusgsu-3'(seq id no:78)，其中vp为乙烯基膦酸酯，a为2'-o-甲基腺苷-3’-磷酸，u为2'-o-甲基尿苷-3’-磷酸，g为2'-o-甲基鸟苷-3’-磷酸，c为2'-o-甲基胞苷-3’-磷酸，s为硫代磷酸酯核苷酸间键，af为2'-氟腺苷-3’-磷酸，gf为2'-氟鸟苷-3’-磷酸，uf为2'-氟尿苷-3’-磷酸，da为2'-脱氧腺苷-3’-磷酸，dc为2'-脱氧胞苷-3’-磷酸，dt为2'-脱氧胸苷-3’-磷酸，以及(chd)为2'-o-十六烷基胞苷-3’-磷酸。

31.一种用于抑制snca的表达的双链核糖核酸(dsrna)剂，其具有有义链序列5'-uscsuuugcucfcfcfaguu(uhd)cuusgsa-3'(seq id no:28)和反义链序列5'-vpusdcsaadgadaacugdggafgcaaagasusa-3'(seq id no:71)，其中vp为乙烯基膦酸酯，a为2'-o-甲基腺苷-3’-磷酸，u为2'-o-甲基尿苷-3’-磷酸，g为2'-o-甲基鸟苷-3’-磷酸，c为2'-o-甲基胞苷-3’-磷酸，s为硫代磷酸酯核苷酸间键，af为2'-氟腺苷-3’-磷酸，cf为2'-氟胞苷-3’-磷酸，da为2'-脱氧腺苷-3’-磷酸，dc为2'-脱氧胞苷-3’-磷酸，dg为2'-脱氧鸟苷-3’-磷酸，以及(uhd)为2'-o-十六烷基尿苷-3’-磷酸。

32.一种用于抑制snca的表达的双链核糖核酸(dsrna)剂，其具有有义链序列5'-gsasgca(ahd)gugfafcfaaauguugsgsa-3'(seq id no:21)和反义链序列5'-vpusdcscadacdauuugdtcafcuugcucsusu-3'(seq id no:64)，其中vp为乙烯基膦酸酯，a为2'-o-甲基腺苷-3’-磷酸，u为2'-o-甲基尿苷-3’-磷酸，g为2'-o-甲基鸟苷-3’-磷酸，c为2'-o-甲基胞苷-3’-磷酸，s为硫代磷酸酯核苷酸间键，af为2'-氟腺苷-3’-磷酸，gf为2'-氟鸟苷-3’-磷酸，cf为2'-氟胞苷-3’-磷酸，da为2'-脱氧腺苷-3’-磷酸，dc为2'-脱氧胞苷-3’-磷酸，dt为2'-脱氧胸苷-3’-磷酸，以及(ahd)为2'-o-十六烷基腺苷-3’-磷酸。

33.一种细胞，其含有如权利要求1至32中任一项所述的dsrna剂。

34.一种用于抑制α-突触核蛋白的表达的药物组合物，其包含如权利要求1至32中任一项所述的dsrna剂。

35.如权利要求34所述的药物组合物，其中所述dsrna剂于非缓冲溶液中施用。

36.如权利要求35所述的药物组合物，其中所述非缓冲溶液为盐水或水。

37.如权利要求34所述的药物组合物，其中所述dsrna剂用缓冲溶液施用。

38.如权利要求37所述的药物组合物，其中所述缓冲溶液包括乙酸盐、柠檬酸盐、醇溶谷蛋白、碳酸盐或磷酸盐，或其任何组合。

39.如权利要求37所述的药物组合物，其中所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲盐水(pbs)。

40.一种药物组合物，其包含如权利要求1至32中任一项所述的dsrna剂及脂质制剂。

41.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述脂质制剂包括lnp。

42.一种抑制细胞中α-突触核蛋白(snca)基因的表达和/或预防细胞或受试者中α-突触核蛋白聚集体的形成的方法，该方法包括：

43.如权利要求42所述的方法，其中所述细胞在受试者体内。

44.如权利要求43所述的方法，其中所述受试者为人类。

45.如权利要求43所述的方法，其中所述受试者选自恒河猴、食蟹猴、小鼠和大鼠。

46.如权利要求44所述的方法，其中所述人类受试者患有snca相关疾病。

47.如权利要求46所述的方法，其中所述snca相关疾病为突触核蛋白病，任选地选自以下的疾病：pd、多系统萎缩(msa)、路易氏体痴呆(lbd)、单纯性自主神经衰竭(paf)、皮克氏病、进行性核上性麻痹、拳击员痴呆、与染色体17关联的帕金森氏症、lytico-bodig氏病、缠结优势型痴呆、嗜银颗粒病、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、亚急性硬化性全脑炎、铅中毒脑病、结节性硬化症、hallervorden-spatz病、脂褐质沉积症、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、额颞叶变性、阿尔兹海默病、亨廷顿病、唐氏综合征、精神错乱、精神分裂症和克雅氏病。

48.如权利要求42至47中任一项所述的方法，其中与对照细胞或对照受试者相比，所述细胞或所述受试者中的snca表达被所述dsrna剂抑制至少约50％、至少约40％、至少约30％、至少约20％或至少约10％。

49.一种治疗诊断为患有snca相关神经退化性疾病的受试者的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至32中任一项所述的dsrna剂或如权利要求34至42中任一项所述的药物组合物，任选地其中所述受试者重新给药治疗有效量的如权利要求1至32中任一项所述的dsrna剂或如权利要求34至42中任一项所述的药物组合物.，从而治疗所述受试者。

50.如权利要求49所述的方法，其中所述受试者为人类。

51.如权利要求49或权利要求50所述的方法，其中治疗包括所述snca相关神经退化性疾病的至少一种体征或症状的改善。

52.如权利要求49至51中任一项所述的方法，其中治疗包括预防所述疾病的进展。

53.如权利要求49至52中任一项所述的方法，其中所述snca相关神经退化性疾病特征在于选自以下的一种或多种症状：震颤、缓慢动作(动作迟缓)、肌肉僵硬、姿势和平衡受损、自发运动的损失、语音变化、字迹变化、幻视、幻听、幻嗅、幻触、身体机能(自主神经系统)调节不良如晕眩、跌倒和肠问题、认知问题如意识模糊、注意力不集中、视空间问题和记忆力损失、睡眠困难如快速眼动(rem)睡眠行为障碍(其中梦在睡眠时以身体表现出来)、注意力波动(包括嗜睡发作、长时间凝视空处、白天长时间小睡或言语紊乱)、抑郁和冷漠、直立性低血压(当人站起时发生的血压突然下降，从而导致人感觉晕眩和头晕，以及需要坐、蹲或躺下以便防止昏迷)、动作笨拙或不协调、膀胱控制问题、手或四肢的挛缩(关节周围的肌肉或肌腱的慢性缩短，其阻止关节自由动作)、pisa综合征(其中身体表现为向一侧倾斜的异常姿势)、颈项前屈(其中颈部向前弯曲且头部下垂)以及无意识的和不可控的叹息或喘息。

54.如权利要求49至53中任一项所述的方法，其中所述snca相关神经退化性疾病选自突触核蛋白病如pd、多系统萎缩(msa)、路易氏体痴呆(lbd)、单纯性自主神经衰竭(paf)、皮克氏病、进行性核上性麻痹、拳击员痴呆、与染色体17关联的帕金森氏症、lytico-bodig氏病、缠结优势型痴呆、嗜银颗粒疾病、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、亚急性硬化性全脑炎、铅中毒脑病、结节性硬化症、hallervorden-spatz病、脂褐质沉积症、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、额颞叶变性、阿尔兹海默病、亨廷顿病、唐氏综合征、精神错乱、精神分裂症和克雅氏病。

55.如权利要求49至54中任一项所述的方法，其中所述dsrna剂以约0.01mg/kg至约50mg/kg的剂量施用于所述受试者。

56.如权利要求49至55中任一项所述的方法，其中所述dsrna剂鞘内施用于所述受试者。

57.如权利要求49至56中任一项所述的方法，还包括向所述受试者施用适用于治疗或预防snca相关神经退化性疾病或病症的另外的药剂或疗法。

58.如权利要求49至57中任一项所述的方法，其中所述snca相关神经退化性疾病为帕金森氏病(pd)。

59.如权利要求49至58中任一项所述的方法，其中所述snca相关神经退化性疾病选自路易氏体痴呆(lbd)和多系统萎缩(msa)。

60.如权利要求49至59中任一项所述的方法，其中所述snca表达被抑制至少约30％。

61.如权利要求49至60中任一项所述的方法，还包括向所述受试者施用另外的治疗剂。

62.如权利要求49至61中任一项所述的方法，其中所述dsrna剂鞘内施用于所述受试者。

63.如权利要求62所述的方法，其中所述方法降低脑或脊髓组织中的snca表达。

64.如权利要求63所述的方法，其中所述脑或脊髓组织选自脑皮层、小脑、基底节、海马、杏仁核、丘脑、脑干、颈部脊髓、腰部脊髓和胸部脊髓。

65.一种抑制受试者的snca表达的方法，该方法包括：

66.一种用于治疗或预防受试者的snca相关疾病的方法，该方法包括：

67.如权利要求66所述的方法，其中所述snca相关疾病选自突触核蛋白病如pd、多系统萎缩(msa)、路易氏体痴呆(lbd)、单纯性自主神经衰竭(paf)、皮克氏病、进行性核上性麻痹、拳击员痴呆、与染色体17关联的帕金森氏症、lytico-bodig氏病、缠结优势型痴呆、嗜银颗粒疾病、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、亚急性硬化性全脑炎、铅中毒脑病、结节性硬化症、hallervorden-spatz病、脂褐质沉积症、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、额颞叶变性、阿尔兹海默病、亨廷顿病、唐氏综合征、精神错乱、精神分裂症和克雅氏病。

68.如权利要求66所述的方法，其中所述施用步骤在所述受试者的一个或多个组织中产生snca mrna或α-突触核蛋白的至少60％敲低，任选地其中所述受试者的一个或多个组织选自csf、前额叶皮质、中脑、胸椎、海马、髓质脑桥、纹状体尾状核和小脑。

69.一种用于进行如权利要求42至67中任一项所述的方法的试剂盒，其包含