治疗癌症的化合物和方法与流程

背景技术：

1、本领域需要化合物、组合物，以及使用化合物在有需要的受试者中治疗疾病的方法。

技术实现思路

1、本发明涉及化合物(例如小分子化合物)，含有一种或多种化合物的组合物，以及在有需要的受试者中使用化合物治疗某些疾病的方法。本发明还涉及鉴定或制备所述化合物的方法。

2、在一些实施方案中，为治疗方法，其包括：向有需要的受试者施用包括gspt1降解剂的第一种化合物和包括flt3通路抑制剂、ras-raf-mek-erk通路抑制剂或pi3k-akt-mtor通路抑制剂或激活剂的第二种化合物。

3、在一些实施中，本发明提供的是式(a)化合物：

4、

5、或其药学上可接受的盐，其中：

6、w为氢或氟；

7、z为不存在、-nr1a-、或-o-；其中，r1a为氢或c1-c8烷基；

8、l为任选取代的c1-c10亚烷基、或任选取代的c1-c10杂亚烷基，或者

9、l为其中，

10、环b为任选取代的3-7元碳环基、或任选取代的4-7元杂环基；

11、l1不存在，或为任选取代的c1-c10亚烷基、或任选取代的c1-c10杂亚烷基；

12、l2不存在，或为任选取代的c1-c10亚烷基、任选取代的c2-c10亚烯基、任选取代的c2-c10亚炔基、或任选取代的c1-c10杂亚烷基；

13、r1为不存在或氧代(＝o)；

14、r2和r4各自独立地为氢、卤素、cn、or5、n(r5)r6、c(o)r5、c(o)or5、c(o)n(r5)r6、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷基氨基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8杂烷基、任选取代的3-10元碳环基，或任选取代的3-10元杂环基；

15、r3为氢、卤素、cn、or5、n(r5)r6、c(o)r5、c(o)or5、c(o)n(r5)r6、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷基氨基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8杂烷基、任选取代的3-10元碳环基、或任选取代的3-10元杂环基、任选取代的6-10元芳基、或任选取代的5-10元杂芳基；或者，

16、r2和r3、或r3和r4一起形成任选取代的3-7元部分饱和的或不饱和的碳环基、任选取代的4-7元部分饱和或不饱和的杂环基、任选取代的苯基、或任选取代的5-6元杂芳环；

17、各个r5和r6独立地为氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8杂烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3-10元碳环基c1-c8烷基、任选取代的3-10元杂环基c1-c8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的6-10元芳基、或任选取代的5-10元杂芳基；或者，

18、r5和r6以及与它们连接的原子一起任选地形成任选取代的4-7元杂环基、或任选取代的5-6元杂芳环。

19、在一些实施中，本发明提供的是式(i)化合物：

20、

21、或其药学上可接受的盐，其中：

22、z为不存在、-nr1a-、或-o-；其中，r1a为氢或c1-c8烷基；

23、l为任选取代的c1-c10亚烷基、或任选取代的c1-c10杂亚烷基，或者

24、l为其中，

25、环b为任选取代的3-7元碳环基、或任选取代的4-7元杂环基；

26、l1不存在，或为任选取代的c1-c10亚烷基、或任选取代的c1-c10杂亚烷基；

27、l2不存在，或为任选取代的c1-c10亚烷基、任选取代的c2-c10亚烯基、任选取代的c2-c10亚炔基、或任选取代的c1-c10杂亚烷基；

28、r1为不存在或氧代(＝o)；

29、r2和r4各自独立地为氢、卤素、cn、or5、n(r5)r6、c(o)r5、c(o)or5、c(o)n(r5)r6、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷基氨基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8杂烷基、任选取代的3-10元碳环基，或任选取代的3-10元杂环基；

30、r3为氢、卤素、cn、or5、n(r5)r6、c(o)r5、c(o)or5、c(o)n(r5)r6、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷基氨基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8杂烷基、任选取代的3-10元碳环基、或任选取代的3-10元杂环基、任选取代的6-10元芳基、或任选取代的5-10元杂芳基；或者，

31、r2和r3、或r3和r4一起形成任选取代的3-7元部分饱和的或不饱和的碳环基、任选取代的4-7元部分饱和或不饱和的杂环基、任选取代的苯基、或任选取代的5-6元杂芳环；

32、各个r5和r6独立地为氢、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、任选取代的c2-c8炔基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8杂烷基、任选取代的c1-c8烷氧基c1-c8烷基、任选取代的c1-c8烷基氨基c1-c8烷基、任选取代的3-10元碳环基c1-c8烷基、任选取代的3-10元杂环基c1-c8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的6-10元芳基、或任选取代的5-10元杂芳基；或者，

33、r5和r6以及与它们连接的原子一起任选地形成任选取代的4-7元杂环基、或任选取代的5-6元杂芳基。

34、在式(i)的一些实施方案中，r2和r3一起形成任选取代的苯基、或任选取代的5-6元杂芳环。

35、在式(i)的一些实施方案中，r3和r4一起形成任选取代的苯基、或任选取代的5-6元杂芳环。在一些这样的实施方案中，r3和r4一起形成环a并提供式(ii)结构。

36、在一些实施方案中，所述式(i)化合物具有式(ii)所示结构：

37、

38、或其药学上可接受的盐，其中：

39、r1、r2、l和z如式(i)中所定义；

40、环a为苯基或5-6元杂芳基；

41、各个r11独立地为氢、卤素、cn、no2、or5、sr5、n(r5)r6、c(o)r5、c(o)or5、c(o)n(r5)r6、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8杂烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷基氨基、任选取代的3-10元碳环基、或任选取代的3-10元杂环基；和

42、p1为0、1、2、3或4。

43、在一些实施方案中，所述式(i)化合物具有式(iii)所示结构：

44、

45、或其药学上可接受的盐，其中：

46、r1、r2、l和z如式(i)中所定义；

47、x4、x5和x6各自独立地为cr8或n；

48、各个r8独立地为氢、卤素、cn、no2、or5、sr5、n(r5)r6、c(o)r5、c(o)or5、c(o)n(r5)r6、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8杂烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷基氨基、任选取代的3-10元碳环基、或任选取代的3-10元杂环基；或者，

49、在相邻碳原子上的两个r8一起形成任选取代的部分不饱和的3-7元碳环基、任选取代的部分不饱和的4-7元杂环基、任选取代的苯基、或任选取代的5-6元杂芳基；和

50、p2为0、1、2、3、4或5。

51、在一些实施方案中，所述式(i)化合物具有式(iv)所示结构：

52、

53、或其药学上可接受的盐，其中：

54、r1、r2、l和z如式(i)中所定义；

55、x4为cr8a或n；

56、x5为cr8b或n；

57、x6为cr8d或n；

58、r8a、r8b、r8c、r8d和r8e各自独立地为氢、卤素、cn、no2、or5、sr5、n(r5)r6、c(o)r5、c(o)or5、c(o)n(r5)r6、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c1-c8卤代烷基、任选取代的c1-c8杂烷基、任选取代的c1-c8烷氧基、任选取代的c1-c8烷基氨基、任选取代的3-10元碳环基、或任选取代的3-10元杂环基；或者，

59、r8a和r8b、r8b和r8c、r8c和r8d，或r8d和r8e以及与它们相连的原子一起形成任选取代的3-7元碳环基、任选取代的4-7元杂环基、任选取代的苯基、或任选取代的5-6元杂芳基。

60、在另一方面，本发明提供的是一种药物组合物，包括本发明所述的任一化学式所示的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

61、在另一方面，本发明提供的是一种治疗方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明所述的任一化学式所示的化合物或其药学上可接受的盐，或包含本发明所述这种化合物或盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述受试者患有癌症。在一些实施方案中，所述方法还包括：向所述受试者施用第二种化合物，其包括flt3通路抑制剂、ras-raf-mek-erk通路抑制剂，或pi3k-akt-mtor通路抑制剂或激活剂。在一些实施方案中，所述方法还包括：向所述受试者施用第二种化合物，其包括包括化疗剂。通过以下详细的描述，本公开的其他方面和优点对于本领域技术人员来说将变得显而易见，其中仅展示和描述了本公开的说明性实施例。应当认识到，本公开内容可以有其他和不同的实施例，并且其若干细节可以在各个显而易见的方面进行修改，所有这些都不脱离本公开内容。因此，附图和说明应被视为是说明性的，而不是限制性的。

62、援引并入

63、本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用方式并入本文，其程度就如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指示为以引用方式并入一样。如果通过引用而并入的出版物和专利或专利申请与本说明书中的公开内容相矛盾，则本说明书旨在取代和/或优先于任何此类矛盾材料。