一种苄基异喹啉类化合物及其制备方法和用途与流程

本发明属于化学药物领域，具体涉及一种苄基异喹啉类化合物及其制备方法和用途。

背景技术：

1、神经肌肉阻滞剂(又称肌松药)用于在气管插管和外科手术期间使骨骼肌松弛，是外科手术中麻醉的重要辅助用药。肌松药从作用机制上分为去极化和非去极化型肌松药两类，从作用持续时间上可分为超短效、短效、中效和长效四类(anesthesiology,82(1),33a,1995)。常用的去极化肌松药为琥珀胆碱，其与神经肌肉的膜胆碱受体有着良好的相互作用，且在神经肌肉接头处不易被胆碱酯酶分解，因而能产生较持久的去极化作用。但由于作用机制特殊，琥珀胆碱具有严重的副作用，如血钾升高、恶性高热、心率失常、眼内压增加和胃紧张等。尽管有明显的副作用，琥珀胆碱仍然是目前临床上唯一使用的超短效的肌松药，人体上是持续时间为10分钟且起效迅速。在急诊情况下，超短作用持续时间非常重要，可以避免使用较长持续时间的药物可能引起的严重的脑损伤甚至死亡。

2、非去极化肌松药通过与乙酰胆碱竞争神经肌肉接头的nm受体，竞争性阻断乙酰胆碱的除极化作用，使骨骼肌松弛，从而发挥肌松作用。由于作用机制不同，非去极化肌松药避免了去极化肌松药的副作用，被认为是临床更加安全的肌松药。然而，目前临床使用的所有非去极化肌松药物均不具备超短效特点(指单次给药肌松持续时间<10分钟)。其中，作用时间最短的非去极化肌松药米库氯铵单次使用时肌松持续时间是15～20分钟，其余非去极化肌松药的作用时间更长，如顺阿曲库铵和罗库溴铵单次使用作用时间为40～60分钟，泮库溴铵单次使用作用时间超过60分钟。

3、理想的肌松药应具有起效快、时效短、恢复快、无心血管不良反应等特点。因此，研究开发与琥珀胆碱具有相似起效时间和作用时间的超短效非去极化肌松药具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种苄基异喹啉类化合物及其制备方法和用途。

2、本发明提供了一种化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素替代物、其溶剂合物或其代谢产物，所述化合物的结构如式(i)所示：

3、

4、其中，

5、r1、r2、r3、r4分别独立地选自氢或c1-8烷氧基；

6、r5、r6分别独立地选自c1-8烷基、l31r9、c2-8烯基或c2-8炔基；l31为无或c1-8亚烷基，r9为3-8元环烷基；

7、l0选自

8、l1、l2分别独立地选自c1-8亚烷基、c2-8亚烯基或c2-8亚炔基；

9、l3、l4分别独立地选自未取代或被一个或两个以上r7取代的以下基团：c1-8亚烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、6～10元芳基、6～10元联芳基、3～8元环烷基、3～8元联环烷基；所述每个r7分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、c1-8烷基、c2-8烯基或c2-8炔基；

10、m为药学上可接受的阴离子；

11、且所述化合物不为

12、进一步地，所述化合物的结构如式(ii)所示：

13、

14、              

15、其中，

16、r1、r2、r3、r4分别独立地选自氢或c1-4烷氧基；

17、r5、r6分别独立地选自c1-4烷基、l31r9、c2-6烯基或c2-6炔基；l31为无或c1-4亚烷基，r9为3-6元环烷基；

18、l1、l2分别独立地选自c1-4亚烷基、c2-6亚烯基或c2-6亚炔基；

19、l4选自未取代或被一个或两个以上r7取代的以下基团：c1-6亚烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、联苯基、3～6元环烷基、3～6元联环烷基；所述每个r7分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、c1-4烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；

20、m为药学上可接受的阴离子。

21、进一步地，

22、r1、r2、r3、r4分别独立地选自氢或甲氧基；

23、r5、r6分别独立地选自c1-2烷基、l31r9、c2-3烯基或c2-3炔基；l31为无或c1-2亚烷基，r9为3-4元环烷基；

24、l1、l2分别独立地选自c1-3亚烷基、c2-3亚烯基或c2-3亚炔基；

25、l4选自未取代或被一个或两个以上r7取代的以下基团：c1-4亚烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、苯基、联苯基、3～6元环烷基、3～6元联环烷基；所述每个r7分别独立地选自卤素或c1-4烷基；

26、m选自氯离子、溴离子、碘离子、磺酸根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子或对甲苯磺酸根离子；

27、优选地，

28、l4选自c1-4亚烷基、

29、进一步地，所述化合物的结构如式(iia)所示：

30、

31、其中，

32、l4选自c3亚烷基、

33、m选自氯离子、溴离子、碘离子、磺酸根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子或对甲苯磺酸根离子。

34、进一步地，所述化合物的结构如式(iii)所示：

35、

36、其中，

37、r1、r2、r3、r4分别独立地选自氢或c1-4烷氧基；

38、r5、r6分别独立地选自c1-4烷基、l31r9、c2-6烯基或c2-6炔基；l31为无或c1-4亚烷基，r9为3-6元环烷基；

39、l1、l2分别独立地选自c1-4亚烷基、c2-6亚烯基或c2-6亚炔基；

40、l3选自未取代或被一个或两个以上r7取代的以下基团：c1-6亚烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、联苯基、3～6元环烷基、3～6元联环烷基；所述每个r7分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、c1-4烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；

41、m为药学上可接受的阴离子；

42、且所述化合物不为

43、进一步地，

44、所述r1、r2、r3、r4分别独立地选自氢或甲氧基；

45、r5、r6分别独立地选自c1-2烷基、l31r9、c2-3烯基或c2-3炔基；l31为无或c1-2亚烷基，r9为3-4元环烷基；

46、l1、l2分别独立地选自c1-3亚烷基、c2-3亚烯基或c2-3亚炔基；

47、l3选自未取代或被一个或两个以上r7取代的以下基团：c1-4亚烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、联苯基、3～6元环烷基、3～6元联环烷基；所述每个r7分别独立地选自卤素或c1-4烷基；

48、m选自氯离子、溴离子、碘离子、磺酸根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子或对甲苯磺酸根离子；

49、优选地，

50、所述r5、r6分别独立地选自甲基、乙基、

51、l3为c1-4亚烷基、

52、进一步地，所述化合物的结构如式(iiia)所示：

53、

54、其中，

55、所述r5、r6分别独立地选自甲基、乙基、

56、l3为

57、m选自氯离子、溴离子、碘离子、磺酸根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子或对甲苯磺酸根离子。

58、进一步地，所述化合物选自：

59、

60、

61、

62、本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物是以前述化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素替代物、其溶剂合物或其代谢产物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的。

63、进一步地，所述药学上可接受的辅料包括药学上可接受的赋形剂。

64、进一步地，所述药学上可接受的赋形剂包括稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂中的一种或两种以上。

65、本发明还提供了前述化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素替代物、其溶剂合物或其代谢产物在制备肌松药中的用途；

66、优选地，所述肌松药为非去极化肌松药；

67、更优选地，所述非去极化肌松药为超短效非去极化肌松药。

68、关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

69、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀ca-b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，c1-8烷基是指包含1-8个碳原子的直链或支链的烷基；c1-8亚烷基是指包含1-8个碳原子的直链或支链的亚烷基。

70、“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所述的烯基可以是直链或支链的。当烯基前具有碳原子数限定时，例如，“c2-8烯基”指具有2-8个碳原子的直链或支链烯基。

71、“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的。当炔基前具有碳原子数限定时，例如，“c2-8炔基”指具有2-8个碳原子的直链或支链炔基。

72、“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基。例如，“3-8元环烷基”指环碳原子数为3～8的环烷基。

73、“联环烷基”指多环的环烷基，且该多环的环烷基中有两个环由一个单键连接。比如连6元环烷基的结构为

74、“联苯基”指环烷基为苯基的联环烷基，例如，

75、“卤素”为氟、氯、溴或碘。

76、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

77、本发明提供的式(i)所示苄基异喹啉类化合物单次用药起效快，只需依赖机体本身的代谢就可以实现超短效非去极化肌松作用，恢复时间快，无肌松残留，可作为超短效非去极化肌松药物应用于临床，具有良好的应用前景。

78、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

79、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。