4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐的制备方法与流程

本发明涉及有机合成，具体涉及一种4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐的制备方法。

背景技术：

1、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐是一种医药中间体，主要用于合成血小板凝结抑制剂如噻氯吡啶、氯吡格雷、普拉格雷等药物。其结构式如下：

2、

3、目前，4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐有多种合成方法。

4、路线一：选用2-噻吩乙醛和氨基缩乙醛缩合，并在三氯氧化磷或多磷酸等脱水剂存在的条件下，发生bischler-napieralski环合反应，制取4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(toshio suguro、castaigne a等人)。但是，该工艺路线的总收率较低，仅为10％左右，而且该方法所选用的原料也不容易得到，因此很难实现工业化生产。

5、路线二：以2-噻吩乙胺和甲醛为原料经聚合反应得到n-(2-噻吩乙基)亚甲胺，并在酸的作用下环合得到4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，但是反应收率较低，合成总收率为70％左右。

6、现有技术还有以2-噻吩乙胺、多聚甲醛、盐酸乙醇溶液为原料一步反应合成4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐(浙江化工,2010,41(5):6-7)，不足之处仍然是收率偏低(75％)。也有采用了2-噻吩乙胺、甲醛、盐酸为原料一步合成4,5，6，7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐(中国新药杂志,2010,19(15):1314-1316)，但是反应时间较长，收率为88.4％。还有采用2-噻吩乙胺、甲醛、盐酸作为原料一步合成4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐(indian journal of chemistry,section b:organic chemistry includingmedicinalchemistry,2008,47b(1):97-105)，收率为65％，同样不适合于工业化生产。可以得到，上述制备方法的缺点在于：1)收率低；2)原料2-噻吩乙胺较难制备，价格高，导致产品4,5，6，7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐成本较高等。

7、中国专利cn 107056801 a公开了一种4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐的合成方法是以2-噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯为原料合成对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯，进一步与甲酰胺反应合成n-2-噻吩乙基甲酰胺，它在三氟乙酸作用下环合生成6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶，最后用硼氢化钠还原并成盐得到4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐。其制备路线如下所示。虽然收率为96.52％，但是无法保证其纯度，作为药物中间体，需要对其进行质量控制。

8、

9、因此，开发一种收率高、纯度高、杂质少的制备方法是本领域亟待解决的问题。

技术实现思路

1、本发明针对上述问题，提供了为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

2、一方面，本发明提供了一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的制备方法，反应路线如下所示：

3、

4、具体包含以下步骤：

5、s1：2-丙烯基-3-甲酰基噻吩、氨基甲酸丁酯与溶剂混合，加入乙酸，搅拌30-40min，加入三乙氧基硼氢化钠反应6-10h，水洗、干燥、浓缩，得化合物ⅲ；

6、s2：化合物ⅲ与溶剂混合，加入n-甲基吗啉-n-氧化物，降温至-10℃-0℃，加入四氧化锇的叔丁醇溶液，反应0.5-1.5h，水洗、干燥、浓缩，柱层析纯化，得化合物ⅳ；

7、s3：化合物ⅳ与溶剂混合，降温至-78℃～-65℃，加入三氟化硼乙醚，反应10-15min，淬灭，水洗、干燥、浓缩，柱层析纯化，得化合物ⅴ；

8、s4：化合物ⅴ与混合溶剂混合，加入分子筛，超声，过滤，加入酸溶剂，升温至45-55℃，保温2-4h，活性炭过滤；所述的混合溶剂为甲醇、乙腈、磷酸的混合溶液；所述的酸溶剂为盐酸、乙酸和四氢呋喃的混合溶液。

9、优选地，s1中，所述的2-丙烯基-3-甲酰基噻吩和氨基甲酸丁酯的摩尔比为1：1-1.6；进一步优选地，s1中，所述的2-丙烯基-3-甲酰基噻吩和氨基甲酸丁酯的摩尔比为1：1.2-1.6；更优选地，s1中，所述的2-丙烯基-3-甲酰基噻吩和氨基甲酸丁酯的摩尔比为1：1.6；

10、优选地，s1中，所述的2-丙烯基-3-甲酰基噻吩、乙酸和三乙氧基硼氢化钠的摩尔比为1：0.3-0.4：3.5-4.5；进一步优选地，s1中，所述的2-丙烯基-3-甲酰基噻吩、乙酸和三乙氧基硼氢化钠的摩尔比为1：0.3-0.38：4-4.5；更优选地，s1中，所述的2-丙烯基-3-甲酰基噻吩、乙酸和三乙氧基硼氢化钠的摩尔比为1：0.36：4.2；

11、优选地，s1中，所述的溶剂选自二氯乙烷、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种；s1中，进一步优选地，所述的溶剂为二氯乙烷。

12、优选地，s1中，所述的反应的温度为10-20℃；进一步优选地，s1中，所述的反应的温度为15℃。

13、优选地，s2中，所述的溶剂为丙酮和水的混合溶液，优选地，所述的丙酮和水的体积比为1-1.5：1；进一步优选地，所述的丙酮和水的体积比为1.2：1。

14、优选地，s2中，所述的化合物ⅲ、n-甲基吗啉-n-氧化物和四氧化锇的摩尔比为1：1.5-2.5：0.01-0.05；进一步优选地，s2中，所述的化合物ⅲ、n-甲基吗啉-n-氧化物和四氧化锇的摩尔比为1：1.8：0.03；

15、优选地，s2中，所述的柱层析纯化的流动相为己烷：乙酸乙酯＝8-12：1。

16、优选地，s2中，所述的四氧化锇的叔丁醇溶液中四氧化锇的质量分数为3％-5％；进一步优选地，s2中，所述的四氧化锇的叔丁醇溶液中四氧化锇的质量分数为5％。

17、优选地，s3中，所述的溶剂为无水二氧六环；

18、优选地，s3中，所述的三氟化硼乙醚和化合物ⅳ的摩尔比为2-2.5：1；进一步优选地，s3中，所述的三氟化硼乙醚和化合物ⅳ的摩尔比为2.4：1。

19、优选地，s3中，所述的柱层析纯化的流动相为二氯甲烷：乙腈：三乙胺＝20-24：1-2：0.5-1；进一步优选地，s3中，所述的柱层析纯化的流动相为二氯甲烷：乙腈：三乙胺＝22：2：1；

20、优选地，s4中，所述的混合溶剂中，甲醇、乙腈、磷酸的体积比为1：1-1.2：0.05-0.1；进一步优选地，s4中，所述的混合溶剂中，甲醇、乙腈、磷酸的体积比为1：1.1：0.08。

21、优选地，s4中，所述的磷酸溶液的质量分数为10％-12％；进一步优选地，s4中，所述的磷酸溶液的质量分数为12％。

22、优选地，s4中，所述的盐酸、乙酸和四氢呋喃的体积比为80-85：1-5：1：5；进一步优选地，s4中，所述的盐酸、乙酸和四氢呋喃的体积比为82：4：4。

23、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

24、本发明的制备方法通过优化原料、配比及反应条件，制得的终产物不仅收率高，而且纯度也高；通过优化制备盐酸盐的过程，显著提高了产物的纯度，降低了杂质含量。