HinK抑制剂及其制备方法和应用与流程

本发明涉及医药，尤其涉及一种hink抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、ehop-016名称为n4-(9-乙基-9h-咔唑-3-基)-n2-[3-(4-吗啉基)丙基]-2,4-嘧啶二胺，化学式为c25h30n6o，分子量为430.55，其结构式如下：

2、

3、ehop-016是选择性的rac-gtp酶家族中rac1和rac3的抑制剂，能够有效减少小鼠肿瘤生长和转移。研究表明，ehop-016能够改善多种癌细胞对抗癌药物顺铂的耐药性，这种体外和体内与化疗药物联合治疗，为临床实践中治疗肿瘤提供了一种有前景的靶向治疗策略。

4、铜绿假单胞菌是一种重要的人类病原菌，它对多种抗生素表现为天然或获得性耐药，临床治疗十分困难。据估计，超过10％的院内感染是由铜绿假单胞菌引起。2017年2月，世界卫生组织发布了全球迫切需要对抗的“12种病原菌”清单，把治疗耐药性铜绿假单胞菌感染药物的需求列为最高等级的“极为重要”(critical)级别。

5、在我国，铜绿假单胞菌也是常见的院内感染病原菌，给国民的健康和生命安全造成了严重的威胁。传统的抗生素因其固有的作用机理(直接杀菌或直接抑制细菌的生长)，在发挥疗效的同时也给予细菌强大的选择压力，从而催生、富集了耐药性菌株。因此，亟需开发新的抗生素替代疗法从而缓解日益加重的抗生素耐药性问题。

6、近年来，抗细菌致病力疗法受到了极大关注，因其在降低细菌致病力的同时对细菌生长带来较小的选择压力而能够缓解耐药性的产生。目前的研究(参考文献：wang,yaya,cao,qiao,cao,qin,gan,jianhua,sun,ning,yang,caiguang,bae,taeok,wu,min,lan,lefu.histamine activates hink to promote the virulence of pseudomonasaeruginosa.science bulletin[j].2021,66(11):1101-1118.)表明lysr家族的转录调节因子hink在铜绿假单胞菌感染宿主的过程中起着关键作用。hink的缺失使铜绿假单胞菌几乎丧失了对小鼠的致病性。这暗示着hink为抗铜绿假单胞菌致病性的一个潜在靶点。

7、目前关于靶向hink抑制剂的研究还是一片空白。因此靶向hink抑制剂的开发不仅具有创新性，而且还具有重要的现实意义以及科学价值。

技术实现思路

1、本发明提供了一种如式(i)所示化合物，可有效抑制hink蛋白的转录调控活性，并可有效降低hink蛋白的热稳定性，为开发以hink蛋白为靶点的抗铜绿假单胞菌感染新策略提供了新的先导化合物。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种如式(i)所示化合物，或其前药、氘代物、可药用的盐，

4、

5、其中，x、y独立地选自氮、氧、硫，或不存在；

6、r1选自取代或未取得的苯基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、1,3-二氢-吲哚-2-酮基、咔唑基；

7、r2为-linker-r'；linker为长度0-12个原子的含或不含氮、氧、硫原子的烷基链，或不存在；r'为取代或未取代的咪唑基、氮杂环烷基、氮氧杂环烷基，或不存在；

8、r3为一个或多个氢、卤素或烷基取代基；

9、如式(i)所示化合物不为

10、本发明如式(i)所示化合物可有效抑制hink蛋白的转录调控活性，并可有效降低hink蛋白的热稳定性，并且可通过降低铜绿假单胞菌致病力来对抗铜绿假单胞菌引发的感染。

11、优选的，r1中，苯基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、1,3-二氢-吲哚-2-酮基或咔唑基上的取代基为c1-c5烷基。

12、优选的，x、y为氮；r1为n-烷基取代的咔唑基或n-烷基取代的吲哚基；r2为-linker-r'，linker为c1-c5烷基链，r'为取代或未取代的咪唑基；r3为氢。

13、优选的，如式(i)所示化合物选自：

14、

15、进一步优选的，如式(i)所示化合物选自：

16、

17、本发明还提供了一种药物组合物，包含如式(i)所示化合物或其前药、氘代物、可药用的盐，以及药学上可接受的辅料。

18、本发明还提供了一种hink抑制剂，包含如式(i)所示化合物或其前药、氘代物、可药用的盐。

19、本发明还提供了一种如式(i)所示化合物或其前药、氘代物、可药用的盐在制备以hink为靶点的抗铜绿假单胞菌感染药物中的应用。

20、本发明还提供了一种ehop-016在制备以hink为靶点的抗铜绿假单胞菌感染药物中的应用。

21、与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

22、本发明不仅为ehop-016提供了新用途，也为开发以hink为靶点的抗铜绿假单胞菌感染新策略提供了新的先导化合物。

23、ehop-016和如式(i)所示化合物或其前药、氘代物、可药用的盐，可有效抑制hink蛋白的转录调控活性，可与hink蛋白结合并有效降低hink蛋白的热稳定性，可通过降低铜绿假单胞菌致病力来有效对抗铜绿假单胞菌引发的感染。

1.一种如式(i)所示化合物，或其前药、氘代物、可药用的盐，其特征在于，

2.根据权利要求1所述的如式(i)所示化合物，或其前药、氘代物、可药用的盐，其特征在于，r1中，苯基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、1,3-二氢-吲哚-2-酮基或咔唑基上的取代基为c1-c5烷基。

3.根据权利要求1所述的如式(i)所示化合物，或其前药、氘代物、可药用的盐，其特征在于，x、y为氮；r1为n-烷基取代的咔唑基或n-烷基取代的吲哚基；r2为-linker-r'，linker为c1-c5烷基链，r'为取代或未取代的咪唑基；r3为氢。

4.根据权利要求1所述的如式(i)所示化合物，或其前药、氘代物、可药用的盐，其特征在于，如式(i)所示化合物选自：

5.根据权利要求1所述的如式(i)所示化合物，或其前药、氘代物、可药用的盐，其特征在于，如式(i)所示化合物选自：

6.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1-5任一项所述的如式(i)所示化合物或其前药、氘代物、可药用的盐，以及药学上可接受的辅料。

7.一种hink抑制剂，其特征在于，包含如权利要求1-5任一项所述的如式(i)所示化合物或其前药、氘代物、可药用的盐。

8.一种如权利要求1-5任一项所述的如式(i)所示化合物或其前药、氘代物、可药用的盐在制备以hink为靶点的抗铜绿假单胞菌感染药物中的应用。

9.一种ehop-016在制备以hink为靶点的抗铜绿假单胞菌感染药物中的应用。